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甲氟喹

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甲氟喹
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Lariam、Mephaquin、Mefliam及其他
其他名称2,8-Trifluoromethyl-β-hydroxy-α,N-tetramethylene-quinolinylethylamine
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa603030
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
药物代谢绝大部分经由肝脏，主要代谢物无活性
生物半衰期2 - 4周
排泄途径主要经由胆汁及粪便。尿液 (9%为药物原型, 4%为主要代谢物)
识别信息
  • [(R*,S*)-2,8-Bis(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]-(2-piperidyl)methanol
CAS号53230-10-7  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化学信息
化学式C17H16F6N2O
摩尔质量378.32 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
手性外消旋体
  • FC(F)(F)c2cccc1c(cc(nc12)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@@H]3NCCCC3
  • InChI=1S/C17H16F6N2O/c18-16(19,20)11-5-3-4-9-10(15(26)12-6-1-2-7-24-12)8-13(17(21,22)23)25-14(9)11/h3-5,8,12,15,24,26H,1-2,6-7H2/t12-,15+/m1/s1 checkY
  • Key:XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N checkY

甲氟喹 (INN:mefloquine，中国称甲氟喹)，以Lariam等品牌名称于市场上贩售，是一种用于预防或治疗疟疾的药物。[4]若用于预防，通常会在潜在暴露之前即开始服用，并在潜在暴露后持续数周。[4]它可用于治疗轻度或中度疟疾，但不建议用于治疗严重疟疾。[4]

甲氟喹以口服方式给药。[4]

使用甲氟喹常见的副作用有呕吐、腹泻、头痛、睡眠障碍和皮疹。[4]严重的副作用有长期的心理健康问题，例如忧郁、幻觉和焦虑，以及在神经系统方面的副作用，像是平衡感不佳、癫痫发作和耳鸣。[4]因此不建议有心理健康问题或癫痫病史的人使用。[4]在怀孕和进行母乳哺育期间的个体使用，对于个体本身，及胎儿，或是婴儿似乎属于安全。[1]

甲氟喹由美国陆军在1970年代开发，并于1980年代中期投入医疗用途。[5][6][7]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中，[8][9]目前市面上已有其通用名药物（学名药）贩售。[4]

医疗用途

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每片为250毫克的甲氟喹（产品名称Lariam）片剂。

甲氟喹用于预防，还有治疗某些形式的疟疾。[10]

预防

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甲氟喹可用于预防世界各地的疟疾（在疟原虫对多种药物已产生抗药性的地区除外）。[11]它是美国疾病管制与预防中心（CDC）所推荐的几种抗疟疾药物之一。美国传染病学会（英语：Infectious Diseases Society of America）也将其推荐为疟疾预防的首选或次选药物，具体取决于所到地理区域的疟原虫抗药性模式。[12][13]为达预防目的，通常个体会在进入疟疾地区前一到两周开始服用。[10]但是若使用独克士霉素，或是阿托奎酮/氯胍（英语：atovaquone/proguanil），仅需提前一到两天服用即可提供保护，且可能更易为服用者耐受。[14][15]如果个体已服用甲氟喹进行预防，却仍感染疟疾，在此情况下使用卤泛群和奎宁进行治疗可能会无效果。[16]:4

治疗

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甲氟喹用于治疗对氯喹敏感或有抗药性的恶性疟原虫造成的疟疾，并被认为是治疗无并发症氯喹抗药性间日疟原虫疟疾的合理替代药物。[10][16]它是CDC推荐的几种治疗疟疾药物之一。[17]但不建议将其用于治疗严重的疟疾感染，特别是恶性疟原虫感染（此类情况应使用静脉注射的抗疟疾药物进行治疗[10][16]）。甲氟喹无法清除处于疟疾肝期（liver phase，当受感染的雌性疟蚊叮咬人类时，它会将子孢子 (参见顶复门的生命周期#感染周期) 注入人体。这些子孢子随后迅速进入血液循环，通常不到一小时就会侵入肝脏细胞，并进行一系列的转变和无性繁殖）的疟原虫，因此感染间日疟原虫的患者应配合使用对肝期有效的第二种药物，例如普来马奎宁。[16]:4

对甲氟喹的抗药性

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在柬埔寨西部边境和东南亚其他地区，可常见到具甲氟喹抗药性的疟原虫。[18]其抗药机制是透过恶性疟原虫多重抗药基因1 (Pfmdr1) 拷贝数的增加。[19]

禁忌症

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甲氟喹禁用于有癫痫病史或近期有精神疾病史的患者。[10]

怀孕与哺乳

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现有数据显示个体于怀孕的所有阶段使用甲氟喹均属安全及有效，[20]且已广泛用于此适应症。[21]而对胎儿的风险似乎也极小，[21][22]且与出生缺陷或流产的风险增加无关联。[23]然而，甲氟喹相较于其他抗疟疾的化学药物预防方案，可能会对那些没怀孕，须前往疟疾疫区而服用的人产生更多副作用。

在进行母乳哺育的个体服用甲氟喹，也是安全且有效，[20]它会以低浓度出现在母乳中，对于婴儿应属安全。[11][16]:9世界卫生组织 (WHO) 批准甲氟喹用于怀孕的第二和第三孕期，纵然在第一孕期使用也不会强制终止妊娠（人工流产）。[4]

不良反应

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使用此药物常见的副作用有呕吐、腹泻、头痛和皮疹。[4]需要住院治疗的严重副作用虽然罕见，[11]但有心理健康问题，例如忧郁、幻觉和焦虑，以及神经系统方面的副作用，像是平衡感不佳、癫痫发作和耳鸣。[4]因此，不建议有精神疾病史或癫痫病史的人使用甲氟喹。[4]

长期服用甲氟喹期间应进行肝功能检查。[24]治疗期间应避免饮酒。[25]

在神经和精神方面的影响

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美国食品药物管理局 (FDA) 于2013年要求在甲氟喹的处方签上增加黑框警告，指出该药物可能引起神经精神方面的副作用，这些副作用即使在停药后仍可能持续存在。[26][27]FDA于2013年表示："神经系统副作用可能在用药期间的任何时候发生，并且在停药后可能持续数月至数年，甚至可能是永久性的"。[28]神经系统影响包括头晕、平衡感丧失、癫痫发作和耳鸣。精神方面影响则有恶梦、视幻觉、听幻觉、焦虑、忧郁、异常行为和自杀意念（英语：suicidal ideation）。

在服用甲氟喹预防疟疾的人中，约有百分之一会发生需要住院治疗的中枢神经系统事件，而较轻微的事件（例如头晕、头痛、失眠和生动的梦境）则在多达25%的人身上出现。[29]当对不良事件的严重程度进行主观评估时，约有11-17%的旅行者会在某种程度上丧失行动能力。[14]

心脏方面

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甲氟喹可能会导致心律异常，这些异常可在心电图上观察到。将甲氟喹与其他会引起类似作用的药物（如奎宁或奎尼丁）并用，可能会加剧这些影响。甲氟喹若与卤泛群并用，会导致QT间期显著延长。[16]:10

药理学

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药效学

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甲氟喹的作用机制尚未被完全了解，目前存在数种相互竞争的假说。[30]

脱靶活性

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参见：各项5-HT2A受体激动剂列表（英语：List of miscellaneous 5-HT2A receptor agonists）

甲氟喹已知具有脱靶活性（英语：off-target activity）。[31][32]包括对血清素5-HT2A受体的亲和力，以及程度较低的对血清素5-HT2C受体（英语：5-HT2C receptor）的亲和力，但对血清素5-HT1A受体则没亲和力。[31][32]甲氟喹是血清素5-HT2A和5-HT2C受体的部分活化剂 ，其作用类似于血清素能致幻剂（迷幻药物），如麦角酸二乙酰胺（LSD）、2,5-二甲氧基-4-甲基安非他命（英语：2,5-Dimethoxy-4-methylamphetamine）（DOM）和N,N-二甲基色胺（DMT） 。[31][32]它还能结合血清素转运体并作为血清素再摄取抑制剂（英语：serotonin reuptake inhibitor）、作为血清素5-HT3受体拮抗剂，并对多巴胺D3受体（英语：dopamine D3 receptor）等表现出亲和力。[31][32][33][34]甲氟喹的这些特性，特别是对血清素5-HT2A受体的激动作用，可能与其所报导的神经和精神不良反应有关，例如在高剂量使用时可能出现的视幻觉（英语：visual hallucination）。[31][32]甲氟喹被认为具有潜在的抗癫痫作用，这是因为它能够非特异性地阻断连接蛋白半通道 (connexin hemi-channels) 和泛连接蛋白通道 (pannexons)。[35][36]

药物动力学

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甲氟喹主要经由肝脏代谢。肝功能受损者的药物清除可能会因而延长，导致其于血浆中浓度升高并增加不良反应的风险。甲氟喹的平均生物半衰期介于2到4周之间。总清除率透过肝脏进行，主要排泄途径是经由胆汁和粪便，相对地，只有4%到9%透过尿液排出。在长期使用期间，生物半衰期保持不变。[37][38]

化学

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色胺与甲氟喹的化学结构。

甲氟喹是一种手性分子，具有两个不对称碳中心，这表示它有四种不同的立体异构物 。这种药物目前由瑞士制药公司罗氏制造并作为 (R,S)- 和 (S,R)-对映异构物的外消旋体出售。本质上，它是一种药物包含两种成分。血浆中 (–)-对映异构物的浓度显著高于 (+)-对映异构物，且这两种对映异构物之间的药物代谢动力学存在显著差异。(+)-对映异构物的生物半衰期比 (–)-对映异构物短。[14]具体来说，它是一种盐酸甲氟喹形式的制剂。

甲氟喹的化学结构与色胺及其衍生物相似。[39]然而，色胺是吲哚乙胺 (indolylethylamine)，而甲氟喹则是喹啉乙胺 (quinolinylethylamine) 。[39]甲氟喹的结构也与10,11-secoergoline (α,N-四亚甲基色胺) 特别相似。[39]

历史

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甲氟喹是在1970年代，即越南战争结束后不久，于华特里德陆军研究院（英语：Walter Reed Army Institute of Research）（WRAIR）配制而成。在该研究期间所筛选的25万种抗疟疾化合物中，甲氟喹的序号是第142,490号。[5]

甲氟喹是美国国防部与制药公司之间的首个公私协力项目。WRAIR将其所有第一阶段和第二阶段的临床试验数据转交给罗氏制药和Smith, Kline & French（英语：Smith, Kline & French）。FDA很快就批准其作为疟疾治疗药物。最值得注意的是，第三阶段的安全性和耐受性试验遭到省略。[5]

罗氏制药于1984年在瑞士取得这种药物的批准，[40]并以Lariam的品牌名称上市。[41]

但甲氟喹直到1989年才获得FDA批准用于预防性用途。这次批准主要是基于患者遵从性（因为它每周只需服用一次。相较于一些需要每日服用或有更复杂给药方案的药物，每周一次的服药频率大大简化患者的用药负担，理论上会提高患者按时服药的几率），而安全性和耐受性则被忽视。[5]由于该药物的生物半衰期非常长，CDC最初建议甲氟喹的剂量为每两周250毫克。然而却在参与批准研究的和平工作团志愿者中造成无法接受的高疟疾发生率，方案因而被改为每周服用一次。[14]

到1991年，罗氏制药已在全球推广这种药物。[41]

到1992年，联合国在执行恢复希望行动时，参与的加拿大士兵被大量开立这种药物。[42]

到1994年，医疗专业人员开始注意到"在使用甲氟喹预防和治疗期间观察到的严重精神副作用"，并建议"在开立另一疗程前，应确认患者没禁忌症，且初期疗程中未出现轻微副作用"。[43]苏黎世大学医院的其他医生则指出，一位47岁、先前健康的日本游客”使用此药物而出现严重神经精神副作用的案例，[44]

首次针对混合人群进行的随机对照试验于2001年执行。该试验将甲氟喹的预防效果与阿托奎酮/氯胍进行比较。结果显示甲氟喹组约67%的参与者报告至少一次不良事件，而阿托伐醌/普罗胍尼组则为71%。在甲氟喹组中，有5%的使用者报告需要医疗照护的严重事件，而阿托奎酮/氯胍组则为1.2%。[5][45]

罗氏制药于2009年8月停止在美国销售Lariam。[46]

美国退役军人（后从政）强尼·马瑟于2015年透露，他"每周会收到一到两封"关于该药物不良影响的信件。[47]罗氏制药于2017年7月将这个Lariam品牌从爱尔兰市场撤下。[46]

军队中用途

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澳大利亚军方于2006年将甲氟喹定为"第三线替代药物"，从2011年起的五年内，仅有25名士兵获开立此药，且仅限于他们对其他替代药物无法耐受的情况。[46]在2001年至2012年间，派往阿富汗的16,000名加拿大士兵曾服用此药作为预防措施。[46]2013年，美国陆军禁止其特种部队（如"绿扁帽"）使用甲氟喹。[46]英国军方在一次议会调查揭示该药物可能导致永久性副作用和脑损伤后，也于2016年秋季效仿澳大利亚的做法。[46]

德国国防部于2016年12月将甲氟喹从提供给士兵的药物清单中移除。[46]

2016年秋季，加拿大军医总长休·柯林·麦凯（英语：Hugh Colin MacKay）准将在一个议会委员会中表示，支持该药物具有不可磨灭有害副作用的说法，是建立在错误的科学基础上。加拿大卫生部专家芭芭拉·雷蒙德 (Barbara Raymond) 在同一个委员会提出她所读到的证据未能支持该药物会造成不可磨灭副作用的结论。[46]然而曾被部署海外并服用甲氟喹的加拿大士兵声称，他们因此留下持续的心理健康问题。[48]

英国国防部于2020年承认在使用甲氟喹方面存在失职，[49]他们在多个案例中未能评估该药物的风险并为其潜在副作用提出警告。

研究

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于2010年6月，首次出现成功使用甲氟喹治疗进行性多灶性白质脑病的病例报告。甲氟喹也能对抗人类多瘤病毒 2（英语：Human polyomavirus 2） （JC 病毒），给予甲氟喹似乎能清除患者体内的病毒，并阻止进一步的神经功能恶化。[50]

甲氟喹透过突触后 (postsynaptic) [51]和突触前 (presynaptic) 作用[52]改变胆碱能突触传递 (cholinergic synaptic transmission)。其抑制乙酰胆碱酯酶的突触后作用，会改变大脑中突触之间的信号传递。[53]

参见

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延伸阅读

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外部链接

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维基共享资源上的相关多媒体资源：甲氟喹
  • Mefloquine. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 

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