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氨氯地平

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氨氯地平
临床资料
读音/æmˈloʊdəˌpin/[1]
商品名（英语：Drug nomenclature）脉优（Norvasc），及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa692044
核准状况
怀孕分级
  • 澳: C
给药途径口服
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • 处方药（℞-only）
药物动力学数据
生物利用度64–90%
血浆蛋白结合率93% [2]
药物代谢肝脏
代谢产物各种无活性的嘧啶代谢物
药效起始时间（英语：Onset of action）口服后6-12小时生物利用度达最高
生物半衰期30-50小时（1天至2天）
作用时间至少24小时
排泄途径尿液排除
识别信息
  • (RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
CAS号88150-42-9  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.102.428 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C20H25ClN2O5
摩尔质量408.879 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
手性外消旋混合物
  • Clc1ccccc1C2C(=C(/N/C(=C2/C(=O)OCC)COCCN)C)\C(=O)OC
  • InChI=1S/C20H25ClN2O5/c1-4-28-20(25)18-15(11-27-10-9-22)23-12(2)16(19(24)26-3)17(18)13-7-5-6-8-14(13)21/h5-8,17,23H,4,9-11,22H2,1-3H3 checkY
  • Key:HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N checkY

氨氯地平（Amlodipine或Amlodipine besylate）、原研药商品名脉优/络活喜（Norvasc、辉瑞商标名）为一种治疗高血压及冠状动脉疾病的药物[3]。本品并不建议用于治疗心脏衰竭，但可以配合其他药物控制其他药物无法控制的高血压或心绞痛[4]。本品可由口服给药，效果可维持至少一天[3]。

常见副作用包含水肿、疲劳、腹痛，以及恶心[3]。严重副作用包含低血压或心肌梗死[3]。妊娠和哺乳期间用药的安全性尚未明朗[3]。老年人及肝脏有问题的患者用药必须减量[3]。本品属于长效型钙离子通道阻滞剂，为二氢吡啶（英语：dihydropyridine）类[3]。本品一部分的机制是透过血管舒张运作[3]。

本品列名于世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公卫体系必备药物之一[5]。本品已有通用名药物上市[3]。2015年，在发展中国家，每天剂量批发价约介于0.003至0.066美金之间[6]。在美国，每月剂量的花费少于25美金[7]。

医疗使用

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氨氯地平用于治疗高血压[8]，及冠状动脉性心脏病[9]。

历史

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氨氯地平最初由辉瑞开发，于1986年取得专利[10]，1989年在英国以商品名Istin上市片剂[11]、在比利时以商品名Amlor上市胶囊剂[12]。1992年该药物在美国获得FDA批准，商品名为NORVASC[13][14]。1994年，辉瑞出品的苯磺酸氨氯地平在中国大陆上市，商品名络活喜[15]。2007年，辉瑞的丧失在美国的氨氯地平专利权[16]，其在加拿大的专利权于2010年8月到期[17]。

禁忌

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不良反应

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使用氨氯地平的不良副作用可能为：[18]

氨氯地平对小老鼠的"急性口服毒性"(LD50)的试验值为37mg/kg。

注意事项

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相互影响

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  • 病患在患有严重冠状动脉疾病下，使用氨氯地平可能增加心绞痛的频率和严重程度、或则在比较罕见的情况下会导致心脏病发。
  • "血压的过度降低"在使用氨氯地平治疗开始时就可能发生，特别是病人在服用"另一种药物"用于降低血压后而接着使用氨氯地平。在极少数情况下，充血性心脏衰竭和氨氯地平有所关联，经常发生在患者在使用"β阻滞剂"(beta blocker)后而接着使用氨氯地平就可能发生充血性心脏衰竭。
  • 氨氯地平是由肝脏通过细胞色素P450"同工酶CYP3A4"药物之机制，而进行主要的药物代谢机能。[21] 因此，血清水平(serum level)会有潜在性地受到药物的影响，而药物机制功能为抑制或激活CYP3A4。柚子汁能抑制细胞色素P450之系统，[21] 但与氨氯地平预测性地相互影响的风险低[22]。

作用机制

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氨氯地平是一种"二氢吡啶类钙拮抗剂"(钙离子拮抗剂、或慢通道阻滞剂)，其机制为抑制"钙离子"移动到血管平滑肌细胞和心肌细胞(cardiac muscle cell)。实验数据说明，氨氯地平连结到"二氢吡啶"和"非二氢吡啶"的"结合位点"(binding sites)。心肌和血管平滑肌的"收缩过程"都依赖于"细胞外的钙离子"通过特定离子通道进入这些细胞的运动。氨氯地平选择性地抑制钙离子流穿过这些细胞膜，此种机制对血管平滑肌细胞比对心肌细胞的影响更大。负性肌力的作用，或减少心脏肌肉收缩力，都可以在体外检测到。但这种影响还没有在使用规定治疗剂量内的动物上出现。而血清钙浓度不受氨氯地平的影响。在生理pH值的范围内，氨氯地平是一种离子化的化合物(pKa=8.6)，其与"钙通道受体"相互作用的特征在于"受体结合位点"(receptor binding site)缔合及解离的渐进率，而此种渐进率机制会导致渐近性发病的效果。

氨氯地平是一种"外周动脉血管扩张剂"(peripheral arterial vasodilator)会直接作用于血管平滑肌上，使外周血管阻力减少进而血压降低。

氨氯地平也可作为鞘磷脂磷酸二酯酶(Sphingomyelin phosphodiesterase)(FIASMA)的功能性抑制剂。[23] 而鞘磷脂涉入讯息传递和程序性细胞死亡之机制。

其中氨氯地平能减轻心绞痛的确切机制尚不完全清楚，但被认为可治疗如下之病征：

心绞痛
  • 对于稳定患者(激烈的)心绞痛，氨氯地平对心脏的运作能降低"总外周阻力"(后负荷)，并降低"心率收缩压乘积"(rate pressure product)，从而降低心肌耗氧量，在任何已知的情况下均可治疗。
  • 变异型心绞痛: 氨氯地平已经证实能阻断冠状动脉痉挛(Vasospasm)和恢复冠状动脉的血流；恢复小动脉对钙、钾、肾上腺素、血清素的反应；及血栓素A2可比类模拟实验动物模型及体外人类冠状血管的运作机能。这种抑制冠状动脉痉挛之机制能够使氨氯地平达成对"变异型心绞痛"(Prinzmetal's angina)治疗的有效性。

药代动力学及代谢

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在药代动力学方面、已完成对氨氯地平的代谢及排泄之研究，此研究是对健康的志愿者给予服用"14C-标记的药物"(14C-labelled drug)下所进行之临床试验。[24] 氨氯地平通过口服、平均约有60％的良好口服生物利用度。"肾排除功能"是氨氯地平主要的排泄途径，即有60%的给药剂量是经由尿液排泄出来，大部分是非活性的吡啶代谢产物。确定的主要代谢产物是<2-([4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-2-吡啶基]甲氧基) 乙酸>，这表示尿中的放射性为33％。氨氯地平在血浆中的平均半衰期为33小时，而在血浆中的"总药物相关物质"(total drug-related material)之排除功能是较缓慢的。

立体异构

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氨氯地平的对映异构体.

氨氯地平是一种手性的"钙拮抗剂"(calcium antagonist)，为使用于药物市场及治疗用途上之外消旋混合物，即(R)-(+)-与(S)-(–)-氨氯地平之1:1混合物。[25]

已有一种<(S)-(–)-氨氯地平与(R)-(+)-氨氯地平对映异构体>的"半制备色谱纯化法"(semi-preparative chromatographic purification)被提出来。[26]

而两种对映异构体是具有不同的"通道阻滞(channel blocking)"运作功能。[27]

制剂

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以氨氯地平为主要成分的辉瑞原研药Norvasc的专利保护权至2007年到期以后截止[28]。之后可容其他药企推出以氨氯地平为主要成分的药品上市。在英国，氨氯地平片剂来自于不同的供应商且可能含有不同的"盐分比"(salt)。不过片剂的强度是依氨氯地平的成分而有所不同，也就是说，不是以含盐比而来决定药性强度。因此，含有不同的盐分比的氨氯地平片剂被认为是可以交互使用的。

复方制剂

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固定剂量的氨氯地平5mg和一种"血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)抑制剂"培哚普利"(Perindopril)"4mg所制成之复方剂(Combination drug)的疗效及耐受性，在最近1,250名高血压患者的临床服用中被证实为一项前瞻性，观察性，多中心试验的前驱性药物实测。[29]

商业名称

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世界各公司推出的以氨氯地平为主要成分的仿制药与原研药及对应的商业名称（部分）：

参阅

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注释

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  1. ^ Medical Definition of AMLODIPINE. www.merriam-webster.com. [2017-07-05]. （原始内容存档于2016-11-08） （英语）. 
  2. ^ Norvasc- amlodipine besylate tablet. DailyMed. 美国贝塞斯达 (马里兰州). 2019-03-14 [2024-01-20]. （原始内容存档于10 June 2020） （英语）. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 Amlodipine Besylate. Drugs.com. American Society of Hospital Pharmacists. [2016-07-22]. （原始内容存档于2016-06-04）. 
  4. ^ The ESC Textbook of Preventive Cardiology: Clinical Practice. Oxford University Press. 2015: 261. ISBN 9780199656653. 
  5. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [2016-12-08]. （原始内容存档 (PDF)于2016-12-13 dmy-all）. 
  6. ^ Amlodipine. International Drug Price Indicator Guide. [2016-07-23]. （原始内容存档于2017-08-11）. 
  7. ^ Hamilton, Richart. Tarascon Pocket Pharmacopoeia Deluxe Lab-Coat. Jones & Bartlett Learning. 2015: 154. ISBN 9781284057560. 
  8. ^ Wang, JG. A combined role of calcium channel blockers and angiotensin receptor blockers in stroke prevention. Vascular health and risk management. 2009, 5: 593–605. PMID 19688100. 
  9. ^ Amlodipine Besylate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2011-04-03]. （原始内容存档于2014-01-15）. 
  10. ^ Chorghade, Mukund S. Drug Discovery and Development 1. Hoboken: John Wiley & Sons. 2006: 207. ISBN 9780471780090. （原始内容存档于2016-08-15）. 
  11. ^ Istin 5 mg Tablets. www.medicines.org.uk. 2023-10-30 [2025-03-09] （英语）. 
  12. ^ 谭九零. 苯磺酸氨氯地平片一致性评价最新进度分析_药智新闻. 药智网. 2019-08-01 [2025-03-09]. 
  13. ^ NORVASC-美国FDA药品数据库. 药物在线. [2025-03-09]. 
  14. ^ APPLICATION NUMBER 19-787/S-007 Approval Letter (PDF). FDA. 1992-07-31 [2025-03-09] （英语）. 
  15. ^ 李傲. “国产降压药一哥”是怎么炼成的？. 微信公众平台. 2024-01-31 [2025-03-09]. 
  16. ^ Press, The Associated. Pfizer’s Patent on Blood Pressure Drug Struck Down. The New York Times. 2007-03-23 [2025-03-09]. ISSN 0362-4331 （美国英语）. 
  17. ^ Federal Court in Canada Upholds Pfizer's Norvasc Patent; Decision Prevents Launch of Generic Amlodipine Besylate Product by Pharmascience until 2010 | Pfizer. 辉瑞. 2008-04-17 [2025-03-09] （英语）. 
  18. ^ Source: Novartis product information sheet.
  19. ^ 心血管用药/Cardiovascular Agents,"那宝稳膜衣锭50/12.5毫克"[1] （页面存档备份，存于互联网档案馆）,台湾/中化制药,retrieved Feb.13,2014.
  20. ^ Pfizer. Norvasc (amlodipine besylate): official site. New York City, New York: Pfizer. February 2006 [2010-07-20]. （原始内容存档于2010年7月24日）. 
  21. ^ 21.0 21.1 Product Monograph:Norvasc. Pfizer Canada Inc'. 2012 [2013-03-24]. （原始内容 (PDF)存档于2013年6月24日）. 
  22. ^ Bailey DG, Dresser G, and Arnold JMA. Grapefruit and Medication Interactions: Forbidden Fruit or Avoidable Consequences?. Canadian Medical Association Journal. 2012. doi:10.1503/cmaj.120951. 
  23. ^ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer TW, Spitzer GM, Liedl KR, Gulbins E, Tripal P. Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. PLoS ONE. 2011, 6 (8): e23852. PMC 3166082 可免费查阅. PMID 21909365. doi:10.1371/journal.pone.0023852. 
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  27. ^ Zhang, Xiao-Ping ; Loke, Kit Ee ; Mital, Seema ; Chahwala, Suresh ; Hintze, Thomas H. Paradoxical Release of Nitric Oxide by an L-Type Calcium Channel Antagonist, the R+ Enantiomer of Amlodipine. Journal of Cardiovascular Pharmacology. February 2002, 39 (2): 208–214. 
  28. ^ Kennedy VB. Pfizer loses court ruling on Norvasc patent. MarketWatch. 2007-03-22 [2014-01-22]. （原始内容存档于2008-08-03）. 
  29. ^ Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs. 2009, 9 (3): 135–42. PMID 19463019. doi:10.2165/00129784-200909030-00001. 

外部链接

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