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磷霉素

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磷霉素
Structural formula of fosfomycin
Ball-and-stick model of the fosfomycin molecule
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Monuril、Monurol、Ivozfo及其他
其他名称Phosphomycin, phosphonomycin, fosfomycin tromethamine
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa697008
核准状况
给药途径静脉注射, 口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度30–37% (口服磷霉素的氨丁三醇盐)，会受食物摄取影响
血浆蛋白结合率Nil
药物代谢Nil
生物半衰期5.7小时（平均）
排泄途径肾脏, 以药物原形排除
识别信息
  • [(2R,3S)-3-methyloxiran-2-yl]phosphonic acid
CAS号23155-02-4（
78964-85-9 (tromethamine salt)）  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.041.315 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C3H7O4P
摩尔质量138.06 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点94 °C（201 °F）
  • C[C@H]1[C@H](O1)P(=O)(O)O
  • InChI=1S/C3H7O4P/c1-2-3(7-2)8(4,5)6/h2-3H,1H3,(H2,4,5,6)/t2-,3+/m0/s1 checkY
  • Key:YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N checkY

磷霉素（INN：fosfomycin）常见商品名 Monurol，由弗氏链霉菌（Streptomyces fradiae）产生而发现，为含磷抗生素，有抑制或杀灭革兰氏阳性和阴性菌的作用，主要用于治疗下尿路感染（下尿路通常指膀胱和尿道）的抗生素[8]。不适用于治疗肾脏感染，偶尔用于治疗前列腺感染[8]。一般的给药路径为口服[8]。也有静脉注射制剂可供使用[9]。

使用后常见的副作用有腹泻、恶心、头痛和念珠菌性外阴阴道炎。[8]严重的副作用有过敏反应和伪膜性结肠炎。[8]虽然没发现个体于怀孕期间使用会对胎儿有害，但并不推荐使用。[10]进行母乳哺育的个体单次服用，对于婴儿似乎安全。[10]它通过干扰细菌细胞壁的生成而发挥作用。[8]

磷霉素于1969年被发现。并在1996年在美国取得批准用于医疗用途[8][11]并已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[12]。世界卫生组织（WHO）认为它是人类不可或缺的药物[13]。此药物有其非专利药物在市场中销售[14]。

此药物最初是利用某些类型的链球菌来生产，现在则改用化学合成法生产[11]。

医疗用途

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磷霉素用于治疗膀胱感染及尿路感染（urinary tract infection简称UTI），通常口服单剂量即可。[15]

不建议12岁以下儿童使用磷霉素口服制剂。[16]

此外，医界也在研究磷霉素在治疗其他疾病方面的潜力。[17]近来由于全球抗生素抗药性案例数目升高的问题导致人们又开始重视磷霉素这种药物。[18]

磷霉素可有效治疗尿路感染和复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎（英语：pyelonephritis））。复杂尿路感染的标准用药方案是每48或72小时口服一次，每次剂量3克，共3次给药。或者当以静脉注射形式给药时，每8小时一次，每次6克，持续7至14天。[9]

有越来越多使用静脉注射磷霉素制剂于治疗由多重抗药细菌（英语：Multidrug-resistant bacteria）引起的感染，通常是以联合用药的方式以避免产生抗药性，及利用其与多种其他抗菌药物的协同作用。在实际应用中，静脉注射磷霉素最常用于治疗肺炎（34%）、血流感染（22%）和尿路感染（21%）。在大多数情况下，它与β-内酰胺抗生素联合使用，且在大约一半的病例中，它被用作经验性治疗。[19][20]成人每日剂量通常为12至24克。[21]当以持续输注方式给药时，磷霉素的起始剂量为8克，随后每日剂量为16克或24克。建议肾功能正常的患者采用持续输注。[21][22]

磷霉素在体外和体内研究中均显示出强效的抗生物膜活性，包括针对医用植入物感染。它对革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA））和革兰氏阴性菌均保持抗生物膜活性。[23]

细菌敏感性

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磷霉素分子具有环氧环，环张力很大，因此很活泼。[24]

磷霉素抗菌活性广泛，对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌均有效。[25]对肠球菌（E. faecalis）、大肠杆菌（E. coli）以及各种革兰氏阴性菌如柠檬酸杆菌属（Citrobacter）和变形杆菌属（Proteus）均有较强的抗菌活性。由于磷霉素在低pH值环境中具有较强的活性，且主要以活性形式排出到尿液中，已被用于预防和治疗这些泌尿系统病原体引起的尿路感染。它对腐生葡萄球菌（英语：Staphylococcus saprophyticus）（S. saprophyticus），克雷伯氏菌属（Klebsiella）和肠杆菌属（Enterobacter）的活性是可变的，应通过最小抑菌浓度检测确认。由于该药物不受交叉抗药问题的影响，所以对产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）病原体，特别是生产ESBL的大肠杆菌活性有良至优的程度。现有的临床数据支持其用于易感生物引起的简单型尿路感染。然而，当细菌感染扩散到全身时，我们不能再用"每升药物浓度64毫克"这个标准来判断药物是否有效。这个标准可能只适用于像尿道感染这种局部感染。[26]

抗药性

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使用磷霉素治疗中经常会产生抗药性，导致其不适用于严重感染的持续性治疗。细菌发生突变，导致非必需甘油磷酸转运蛋白失活，使其对磷霉素产生抗药性。[27][28][29]但仍能使用磷霉素来治疗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。[30]

将磷霉素与至少另一种活性药物一起使用可降低产生抗药性的风险。磷霉素与许多其他抗生素协同作用，包括胺基糖苷类抗生素、碳青霉烯、头孢菌素、达托霉素和奥利万星（英语：Oritavancin）。[31]

磷霉素抗药性酶也已被鉴定并在染色体和质粒上编码。[32]

三种相关的磷霉素抗性酶（命名为 FosA、FosB 和 FosX）是乳酰谷胱甘肽裂解酶（英语：lactoylglutathione lyase）超家族的成员。这些酶通过亲核攻击磷霉素的碳1，打开环氧化物环，使药物无效。[33]

这些酶因反应中使用的亲核试剂的种类而异： FosA为谷胱甘肽，FosB为芽孢杆菌硫醇（英语：Bacillithiol），[34][35]FosX为水。[32]

一般来说，FosA和FosX酶由革兰氏阴性菌产生，而FosB由革兰氏阳性菌产生。[32]

FosC用ATP，向磷霉素添加一个磷酸基团，从而改变其特性并使药物无效。[36]

副作用

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人体对该药物耐受性良好，且有害副作用发生率低。[15]

作用机制

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虽然磷霉素名称以-霉素（-omycin）结尾，它不是一种大环内酯。磷霉素通过灭活UDP-N-乙酰氨基葡萄糖-3- 烯醇丙酮基转移酶抑制细菌细胞壁生物合成。[37]这种酶催化肽聚糖生物合成的必要步骤：连接磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)到UDP-N-乙酰葡萄糖胺的3'-羟基，PEP提供肽聚糖相互连接的桥接剂。磷霉素是一种PEP类似物，可以通过烷基化活性部位半胱氨酸残基(大肠杆菌中的Cys115)来抑制MurA。[38][39]

磷霉素通过甘油磷酸转运蛋白进入细菌细胞。[40]

历史

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磷霉素(Fosfomycin，原名phosphonomycin)是由默克公司和西班牙的西班牙青霉菌和抗生素公司（CEPA）共同发现。它首先是通过筛选从土壤样本中分离出来的弗雷迪链霉菌（英语：Streptomyces fradiae）肉汤培养物进行分离，确定其能够使生长中的细菌形成原生质球。1969年有一系列论文来描述这一发现。[41]CEPA于1971年在其阿兰胡埃斯工厂开始大规模生产磷霉素。[42]

生物合成

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科学家已成功复制并分析弗雷迪链霉菌中制造磷霉素的整套基因（基因簇）。借由赵惠民和威尔弗雷德·范德东克（英语：Wilfred van der Donk）研究团队中的的赖安·伍德尔(Ryan Woodyer)的工作，他们也在淡紫链霉菌（Streptomyces lividans）中成功生产磷霉素。[43]

合成生产

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磷霉素的商业化生产主要依赖于一个化学转化过程：通过制备顺式丙烯基膦酸的环氧化物以产生磷霉素外消旋混合物而达成。[44]

参考文献

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