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依维莫司

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依维莫司
临床资料
读音Everolimus /ˌɛvəˈroʊləməs/
商品名（英语：Drug nomenclature）Afinitor、Zortress及其他
其他名称42-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin, RAD001
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa609032
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物半衰期~30小时[8]
识别信息
  • Dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0 hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
CAS号159351-69-6  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.149.896 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C53H83NO14
摩尔质量958.24 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • OCCO[C@@H]1CC[C@H](C[C@H]1OC)C[C@@H](C)[C@@H]4CC(=O)[C@H](C)/C=C(\C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@](O)(O2)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@H]3C(=O)O4
  • InChI=1S/C53H83NO14/c1-32-16-12-11-13-17-33(2)44(63-8)30-40-21-19-38(7)53(62,68-40)50(59)51(60)54-23-15-14-18-41(54)52(61)67-45(35(4)28-39-20-22-43(66-25-24-55)46(29-39)64-9)31-42(56)34(3)27-37(6)48(58)49(65-10)47(57)36(5)26-32/h11-13,16-17,27,32,34-36,38-41,43-46,48-49,55,58,62H,14-15,18-26,28-31H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,33-17+,37-27+/t32-,34-,35-,36-,38-,39+,40+,41+,43-,44+,45+,46-,48-,49+,53-/m1/s1 checkY
  • Key:HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N checkY

依维莫司（INN:everolimus），以Afinitor（有飞尼妥、癌伏妥等译名）等品牌名称于市场上销售，是一种用作免疫抑制的药物，以预防器官移植后的排斥反应，[9]并作为标靶治疗药物，用于肾细胞癌（英语：Renal cell carcinoma）和其他肿瘤的治疗。[10]

依维莫司经由口服方式给药。[11]

依维莫司也用作心血管支架洗脱药物（作支架表面的药物涂层，防止增生），可抑制支架再发生狭窄，以维持血管畅通。[12]

它是雷帕霉素的40-O-(2-羟乙基) 衍生物，作用机制与雷帕霉素相似，皆为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 的抑制剂。[13]

依维莫司由诺华公司销售，在移植医学中以Zortress（在美国）和Certican（在欧盟及其他国家）为商品名称，而在肿瘤学中则以Afinitor（治疗一般肿瘤）和Votubia（治疗结节性硬化症引起的肿瘤）为商品名称。[14]

此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[15]市场上有其通用名药物贩售。[16]

医疗用途

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依维莫司已获准用于多种疾病治疗，如：

国民保健署

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英国英格兰国民保健书（英语：NHS England）因迟迟未决定结节性硬化症患者的依维莫司处方政策而遭批评。有20位医生联名致信英格兰国民保健署委员会，声援慈善组织结节性硬化症协会，强调约32位病情危急的患者亟需依维莫司治疗，却无法获得资助，多人已等待数月，其中半数面临本可避免的肾出血或肾衰竭等危险。[24]有篇于2015年5月刊出的报导，指出一对居住在伦敦以南布莱顿的夫妇，卢克·亨利和史蒂芬妮·鲁德威克（Luke Henry and Stephanie Rudwick），为筹措3万英镑以支付女儿贝瑟妮（Bethany ，患有结节性硬化症，脑、肾、肝皆有肿瘤，且每日频繁癫痫发作）的治疗费用，而被迫出售房产以变现。[25]

作用机制

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依维莫司相较于其母体化合物雷帕霉素，有更佳的水溶性。[26]此外，依维莫司对mTORC1蛋白复合体具有更高的选择性，却对mTORC2的影响甚微。[27]这种特性可能导致蛋白激酶B（AKT）过度活化，因为依维莫司抑制mTORC1的负回馈，却未抑制mTORC2对AKT的正回馈。

依维莫司与其蛋白质受体FKBP12（英语：FKBP12）结合，后者直接与mTORC1相互作用，抑制其下游信号传导。结果是编码参与细胞周期和糖酵解过程的蛋白质信使核糖核酸 （mRNA）会受到损害或改变，而达到抑制肿瘤生长的目的。[28]

不良反应

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一项针对胃肠道或肺源性神经内分泌肿瘤患者，每日使用10毫克依维莫司的试验显示，有29%的患者因不良反应而停药，70%的患者需减量或延迟用药。42%的患者出现严重不良反应，包括3例死亡（心脏衰竭、呼吸衰竭、败血性休克）。常见不良反应（≥30%）有口腔炎、感染、腹泻、外周姓水肿、疲劳和皮疹。常见的血液学异常（≥50%）为贫血、高胆固醇血症、淋巴细胞减少症、AST升高和空腹血糖升高。[22]

用于心脏移植

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研究显示，依维莫司或可用于心脏移植，因其能减少移植后的慢性心脏异体血管病变（英语：Cardiac allograft vasculopathy）。此外，它在肾脏及其他器官移植中可能也具有与雷帕霉素相似的作用。[29]

用于肝脏移植

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过去对于肝移植受者使用m-TOR抑制剂（尤其是雷帕霉素）可能引发早期肝动脉血栓以及移植物丧失的担忧，但研究人员Jeng等人[30]对43位患者的研究发现，依维莫司在活体供肝移植后的早期阶段属于安全，且未发生肝动脉血栓或伤口感染。此外，该研究还提示依维莫司可能具有降低肝移植后肝细胞癌复发的潜力。研究结果显示，对于移植前存在肾功能障碍的患者，术后三个月将依维莫司的谷浓度（即最低浓度水准）控制在3奈克/毫升，带来益处，且在9位肾衰竭患者中，有6位肾功能显著恢复,而有3名则呈现进一步恶化，其中1名需要接受血液透析。[31]更重要的是当在活体供肝移植 (LDLT) 手术后第一周就开始使用依维莫司作为主要免疫抑制剂时，可观察到其对肝细胞癌 (HCC) 有积极疗效。[32]

用于冠状动脉支架

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为预防冠状动脉支架置入后发生再狭窄，支架采用依维莫司作为免疫抑制剂。雅培血管（Abbott Vascular）出品的Xience Alpine是一种知名的依维莫司支架洗脱药物（EES），结合Multi-Link Vision钴铬合金支架平台和诺华的依维莫司，并已在全球（包括美国、欧盟和亚太地区）广泛销售。Boston Scientific也提供同类产品，例如Promus Elite[33] 和Synergy。[34]

用于抗衰老

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依维莫司通过抑制其分子靶点mTOR，已证实能延长包括小鼠在内的模式生物的寿命，[35]这使得mTOR抑制成为潜在的抗衰老策略。诺华公司进行的一项临床试验，结果显示短期使用依维莫司能有效提升老年人接种流感疫苗后的免疫反应。，其机制可能与逆转免疫衰老有关联。[36]此外，依维莫司在小鼠模型中引起的代谢副作用较雷帕霉素引起的更轻微。[27]

临床试验

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截至2010年10月，依维莫司正处于针对胃癌、肝细胞癌和淋巴瘤的第三期临床试验阶段。[19]随后在2012年，有报告指出依维莫司被实验性地用于治疗难治性慢性移植物对抗宿主疾病。[37]

此外，于2011年公布的一项中期第三期临床试验结果显示，对于晚期乳癌患者，在依西美坦疗法中加入Afinitor（依维莫司）能显著延长其无恶化生存期，优于单独使用依西美坦的。[38]

参考文献

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  1. ^ 妊娠及哺乳用药
  2. ^ Prescription medicines: registration of new generic medicines and biosimilar medicines, 2017. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2022-06-21 [2024-03-30]. （原始内容存档于2023-07-06）. 
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延伸阅读

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