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依托泊苷

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依托泊苷
臨床資料
读音/ˌɛtoʊˈpoʊsaɪd/
商品名（英语：Drug nomenclature）Etopophos、Toposar、Vepesid及其他
其他名稱VP-16; VP-16-213
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa684055
懷孕分級
  • 澳: D
给药途径口服給藥, 靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度有大幅度差距, 在25%與75%之間
血漿蛋白結合率97%
药物代谢肝臟 (與CYP3A4有關)
生物半衰期口服: 6小時, 靜脈注射: 6-12小時, 兒童靜脈注射：3小時
排泄途徑腎臟與糞便
识别信息
  • 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin 9-[4,6-O-(R)-ethylidene-beta-D-glucopyranoside], 4' -(dihydrogen phosphate)
CAS号33419-42-0  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.046.812 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C29H32O13
摩尔质量588.56 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
熔点243.5 °C（470.3 °F）
  • C[C@@H]1OC[C@@H]2[C@@H](O1)[C@@H]([C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]3c4cc5c(cc4[C@H]([C@@H]6[C@@H]3COC6=O)c7cc(c(c(c7)OC)O)OC)OCO5)O)O
  • InChI=1S/C29H32O13/c1-11-36-9-20-27(40-11)24(31)25(32)29(41-20)42-26-14-7-17-16(38-10-39-17)6-13(14)21(22-15(26)8-37-28(22)33)12-4-18(34-2)23(30)19(5-12)35-3/h4-7,11,15,20-22,24-27,29-32H,8-10H2,1-3H3/t11-,15+,20-,21-,22+,24-,25-,26-,27-,29+/m1/s1 checkY
  • Key:VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N checkY

依托泊苷[1][2]（INN：etoposide，VP-16）又名鬼臼乙叉苷、足叶乙苷，商品名有Vepesid、Eposin、Etopophos，是一种广泛应用的拓扑异构酶抑制剂类化疗药物。依托泊苷是鬼臼毒素（一种大量存在于鬼臼，尤其是盾叶鬼臼中的物质）的人工合成衍生物，用於治療多種癌症，包括睪丸癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、神經母細胞瘤和卵巢癌[3]，也用於治療噬血細胞性淋巴組織球增生症（英语：hemophagocytic lymphohistiocytosis）[4] 。

給藥途徑有口服或是靜脈注射[3]。

使用後的副作用相當常見，包括血球減少症（英语：Cytopenia）、嘔吐、食慾不振、腹瀉、掉髮和發燒。[3]嚴重的副作用有過敏反應和低血壓。[3][5]個體於懷孕期間使用很可能會傷害胎兒。[3]依托泊苷屬於拓撲異構酶抑制劑（英语：topoisomerase inhibitor）類藥物。[3]據信依托泊苷的作用機制是干擾II型拓撲異構酶（英语：Type II topoisomerase）的正常功能，當依托泊苷造成癌細胞DNA大量斷裂且無法修復時，就會觸發細胞內的死亡機制，例如細胞凋亡，而達到抑制癌細胞生長和擴散的目的。[3]

依托泊苷於1983年在美國獲准用於醫療用途。[3]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[6]

醫療用途

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依托泊苷被用来治疗多种癌症，包括肺癌、睾丸癌、卡波西肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、神經母细胞瘤和急性非淋巴细胞白血病等。它常与其他化疗药物组合用于联合化疗，如与博来霉素和泼尼松组成的BEP联合疗法（用于睾丸癌的一线治疗）。它还被用于造血幹細胞移植的预处理。[7]

給藥

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静脉注射必须缓慢进行（30~60分钟），因为依托泊苷會降低血压，医生通常会不时观察病人血压并据此调节给药速率。[8]医生还应定期检查病人周围血象和肝肾功能，并建议病人多喝水（1.5~3升每天）以预防腫瘤溶解症候群（英语：Tumor lysis syndrome）引起的膀胱和肾损害。[9]

副作用

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常見的有：[10][11]

  • 輸注部位局部反應（如紅腫、搔癢和瘀青等）
  • 低血壓
  • 掉髮
  • 靜脈注射部位疼痛和/或灼熱感
  • 便秘或腹瀉
  • 食物帶有金屬味
  • 骨髓抑制，導致：

較不常見的副作用有：[10][11]

  • 噁心和嘔吐
  • 過敏反應
  • 皮疹
  • 發燒，通常在靜脈注射後不久發生，並非由感染引起
  • 口腔潰瘍
  • 急性骨髓性白血病（其本身可用依托泊苷治療）

此藥物與華法林併用時，可能會增加體內出血的風險。[9]

作用机理

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依托泊苷能与DNA和II型拓撲異構酶（拓扑异构酶的一种，用于辅助DNA的展开）形成三元复合物，使得II型拓撲異構酶的复合物在DNA链断裂之后稳定化（令断裂的反应向右进行），并且進而阻碍DNA连接酶的工作，导致DNA的破坏。[12] 癌细胞的细胞分裂比普通细胞更频繁，因此更依赖这种酶，且对DNA的破坏更敏感。因此，这导致DNA复制发生错误并引起癌细胞的凋亡。[7][13]

致癌作用

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作为化疗药物，依托泊苷本身可能使病人患新的癌症。 2%至12%使用依托泊苷的病人会因此药的副作用而患白血病。因这种药物致癌导致的白血病死亡率极高。[14]

化學

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一張盾葉鬼臼的插圖，顯示出其部分根莖（圖最下方）。

依托泊苷是一種半合成的化合物，源自於盾葉鬼臼（英语：Podophyllum peltatum）（或稱美國曼陀羅草）的根莖中所含的鬼臼毒素。更具體地說，它是鬼臼毒素與D-葡萄糖衍生物形成的醣苷。其化學結構與另一種抗癌藥物替尼泊苷（英语：Teniposide）相似，兩者僅在一個化學基團上有所不同：依托泊苷帶有一個甲基，而替尼泊苷則帶有一個噻吩基（thienyl）。[15]這兩種化合物的開發目的都是為製造毒性較低的鬼臼毒素衍生物。[16]

依托泊苷為白色至黃棕色的結晶性粉末，可溶於有機溶劑。[16]

历史

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鬼臼作为中药使用有近两千年的历史，早在东汉时期，《神农本草经》就已有记载。然而，由于毒性剧烈（《神农本草经》中被列为"下品"），一直以来它的应用受到限制。[17]

在1950年，科学家开始合成一系列的鬼臼毒素衍生物，并发现其中一种名为4'-去甲氧基表鬼臼毒素苯亚甲基糖苷（DEPBG）的物质最为有效（相对于它的毒性来说）。随后他们又研制出两种有着更强抗癌活性的DEPBG衍生物，分别是在1966年被合成依托泊苷和1967年被合成的替尼泊苷。依托泊苷在在1983年由FDA批准上市。[7]

参考资料

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  1. ^ 江澜.依托泊苷(VP-16)治疗晚期非小细胞肺癌50例[J].中国癌症杂志, 1999(Z1):1.DOI:CNKI:SUN:ZGAZ.0.1999-Z1-069.
  2. ^ 余海峰,范云,罗吕宏,等.洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷治疗初治小细胞肺癌的临床研究[J].中国肿瘤临床, 2010(20):4.DOI:10.3969/j.issn.1000-8179.2010.20.012.
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 Etoposide. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-03-31）. 
  4. ^ Yildiz H, Van Den Neste E, Defour JP, Danse E, Yombi JC. Adult haemophagocytic lymphohistiocytosis: a Review. QJM. January 2020, 115 (4): 205–213. PMID 31943120. doi:10.1093/qjmed/hcaa011 可免费查阅. 
  5. ^ World Health Organization. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR , 编. WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. 2009: 227. ISBN 9789241547659. hdl:10665/44053 可免费查阅. 
  6. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771 可免费查阅. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 Hande, K. R. Etoposide: Four decades of development of a topoisomerase II inhibitor. European Journal of Cancer. 1998, 34 (10): 1514–1521. PMID 9893622. doi:10.1016/S0959-8049(98)00228-7. 
  8. ^ Nursing Skills [Internet]. 15.1. ADMINISTRATION OF ENTERAL MEDICATIONS INTRODUCTION. National Library of Medicine, National Center for Biotechnology Infomrmation. [2025-04-17]. 
  9. ^ 9.0 9.1 Thackery, Ellen. The Gale Encyclopedia of Cancer: A-K. Detroit: Thomson Gale. 2002: 397-399. ISBN 0-7876-5610-0. 
  10. ^ 10.0 10.1 Etoposide (intravenous route). Mayo Clinic. [2025-04-17]. 
  11. ^ 11.0 11.1 Etoposide (Etopophos). Cancer Research UK. [2025-04-17]. 
  12. ^ Osheroff Neil, Eukaryotic Topoisomerase II: characterisation of enzyme turnover, 1986, The Journal of Biological CHemistry, vol. 261, no. 21, pp. 9944-9950
  13. ^ Gordaliza M, García PA, del Corral JM, Castro MA, Gómez-Zurita MA. Podophyllotoxin: distribution, sources, applications and new cytotoxic derivatives. Toxicon. 2004, 44 (4): 441–59. PMID 15302526. doi:10.1016/j.toxicon.2004.05.008. 
  14. ^ Sachiko Ezoe. Secondary Leukemia Associated with the Anti-Cancer Agent, Etoposide, a Topoisomerase II Inhibitor. Int J Environ Res Public Health. [2022-01-07]. （原始内容存档于2022-02-10）. 
  15. ^ Mutschler E, Schäfer-Korting M. Arzneimittelwirkungen 8th. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. 2001: 894–5. ISBN 3-8047-1763-2 （德语）. 
  16. ^ 16.0 16.1 Dinnendahl V, Fricke U (编). Arzneistoff-Profile 4 28th. Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. 2015. ISBN 978-3-7741-9846-3 （德语）. 
  17. ^ Greenspan, E. M.; Leiter, J.; Shear, M. J. Effect of alpha-peltatin, beta-peltatin, podophyllotoxin on lymphomas and other transplanted tumors. Journal of the National Cancer Institute. 1950, 10 (6): 1295–1333. PMID 14774702. 

外部連結

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