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普羅布考

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普羅布考
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Lorelco, Sinlestal
其他名稱2,6-di-tert-butyl-4-({2-[(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanyl]propan-2-yl}sulfanyl)phenol
AHFS/Drugs.comMicromedex詳細消費者藥物信息
MedlinePlusa611037
ATC碼
藥物動力學數據
藥物代謝稍有腎臟代謝[1][2]
生物半衰期50-62 h 起始，98 h 穩態[1][2]
排泄途徑糞便 84%、尿液 1.9%[1][2]
識別資訊
  • 4,4'-[propane-2,2-diylbis(thio)]bis(2,6-di-tert-butylphenol)
CAS號23288-49-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.041.404 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C31H48O2S2
摩爾質量516.844 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • S(c1cc(c(O)c(c1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(Sc2cc(c(O)c(c2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)(C)C
  • InChI=1S/C31H48O2S2/c1-27(2,3)21-15-19(16-22(25(21)32)28(4,5)6)34-31(13,14)35-20-17-23(29(7,8)9)26(33)24(18-20)30(10,11)12/h15-18,32-33H,1-14H3 checkY
  • Key:FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N checkY

普羅布考（Probucol），是由美國Marion Merrell Dow公司於1977開發，作為降脂藥物上市。上市後在臨床試驗中發現，普羅布考有卓越的抗動脈硬化作用，並且對血管介入術後保護，防止糖尿病的血管併發症，消除黃色瘤（英語：xanthoma）均有出色療效。[3]

1970年代，由於他汀類藥物的問世，使醫學界對抗動脈硬化治療的焦點轉向以降脂為目標，尤其是降低LDL-C，升高HDL-C；而普羅布考雖然在降低LDL方面表現不錯，但同時降低HD-CL的問題使公眾質疑，而對於這個問題Marion Merrell Dow也未能給予解答。1996年，Marion Merrell Dow公司被德國製藥巨擎Hoechst併購，成立為Hoechst Marion Rousell公司，簡稱HMR。經過HMR管理層討論，鑑於他汀類藥物的興起，而普羅布考又有太多的未知，專利也已經到期，繼續研究已經沒有商業價值，從而決定向美國FDA提出主動退市，理由是無法解釋普羅布考的降脂機制和利潤太低，1995年普羅布考年銷售額不足3000萬美元，無法支撐企業在這個產品的運營成本。1989年開始學界逐漸發現，普羅布考雖然降低HDL-C，但可以提高HDL顆粒移除膽固醇的能力，只是這一消息對於生產企業來說為時已晚。[4][5]

可能導致QT間隔延長。[5][6]原本設計來是作為給輪胎橡膠延壽的抗氧化劑。[3]

醫療用途

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在日本，它被批准用於治療「高脂血症（包括家族性高膽固醇血症和黃色瘤（英語：xanthoma））」。[1][2]

不良反應

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在臨床試驗和上市後監測期間，大多數不良反應僅限於消化系統和皮膚。這些包括腹瀉、腹痛、噁心、食欲不振、皮疹和瘙癢。這些反應的發生率均在0.1%至1%之間（"不常見"）。包裝說明書中指出QT間期延長為罕見（<0.1%）。肝酶（ALT、AST、ALP、LDH）升高、BUN升高、紅血球、白血球和/或血小板計數減少、肌酸激酶升高也都有可能發生。[1][2]

可能的嚴重不良反應包括心室性心律失常（尖端扭轉型室性心動過速（英語：Torsades de pointes））、暈厥、胃腸道出血、周圍神經炎和橫紋肌溶解症。這些反應的發生頻率尚不清楚。[1][2]

作用機制

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普羅布考可以提高LDL的分解代謝，將血漿LDL-C水平降低10-20%。一部分是通過改變LDL顆粒的結構。分解過程和低密度脂蛋白受體（LDL受體）無關，表現為在沒有LDL受體的人（純合子家族性高膽固醇血症）和兔身上都有效。[4]可以提高膽固醇進入膽汁的排泄。[4]

普羅布考也是強效抗氧化劑。在不足以改變血脂水平的低濃度，已經足夠防止LDL內膽固醇的氧化。[4]因為泡沫細胞的形成需要氧化的膽固醇，所以這可能與其對抗動脈粥樣硬化的效果有關。除了原本化學結構的設計植物，抗氧化作用也有一部分是因為它可以提高PON1（英語：PON1）活力，提升HDL的抗氧化作用。[4][7]

普羅布考會將HDL-C（血漿內存在HDL顆粒中的膽固醇）濃度降低約30%，因此導致一些西方國家將其退市。[4]這個作用有三大原因：

  1. 抑制細胞通過ABCA1（英語：ABCA1）將膽固醇排進HDL（不抑制SR-BI（英語：SCARB1））。[8]
  2. 降低ANGPTL3（英語：ANGPTL3）含量，從而提高CETP（英語：CETP）活性。因此除了降低HDL-C，也提高血漿preβ1-HDL（等待吸收脂質的HDL）濃度、降低HDL磷脂濃度。[9][10]
  3. 提升肝臟SR-BI（英語：SCARB1）的活性，從而增加對HDL顆粒的吸收。[4]

HDL的功能之一是膽固醇逆轉運（英語：reverse cholesterol transport）（將膽固醇從外周組織轉運到肝臟）。抑制ABCA1會損害這一過程，而增強CETP和SR-BI活性則有利於轉運功能。總的來說，普羅布考增加了膽固醇逆轉運的能力，因此觀察到的HDL-C降低並不會導致患者清除膽固醇能力的下降。[4]

引起副作用QT間隔延長可能是因為抑制HERG在細胞內的運輸。[6]

研究

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普羅布考通過多種通路，能達成抗氧化和抗炎的作用。[11]現在已有人研究此藥是否能用於治療氧化應激導致的感覺神經性耳聾，[11][12]以及怎麼有效地將其帶入耳中。[12]

在鼠模型中取得令人鼓舞的試驗結果後，麥吉爾大學韋斯頓腦研究所正在研究普羅布考作為可能延緩阿爾茨海默病發病的輔助手段。[來源請求]2022年發表了一項未來澳大利亞二期研究的方案。[13]

研究人員嘗試了新型包裝方法以優化普羅布考的藥代動力學特性——目標通常是產生更穩定的吸收曲線並減少被心肌細胞吸收。一些方法在實驗動物中顯示出前景，但尚未在人體中進行測試。[14]

類似物

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研究人員為了優化普羅布考的作用同時減少其副作用，在動物模型中測試了多種普羅布考類似物。普羅布考的琥珀酸酯在針對急性冠脈症候群的臨床試驗中未能證明有足夠療效。另一種類似物BO-653在針對動脈粥樣硬化治療和預防血管成形術後再狹窄的二期試驗中失敗。[14]

參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 ロレルコ錠250mg／ロレルコ細粒50% 添付文書 第15版 [Lorelco 洛雷科片250mg/洛雷科細粒50%說明書 第15版]. [2018-09-04]. （原始內容存檔於2018-09-04） （日語）. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 シンレスタール錠250mg／シンレスタール細粒50% 添付文書 [Sinlestal 新樂斯特片250mg/新樂斯特細粒50%說明書]. 2011-11 [2015-03-29]. （原始內容存檔於2018-09-04） （日語）. 
  3. ^ 3.0 3.1 Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y. New Horizons for Probucol, an Old, Mysterious Drug. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. February 2021, 28 (2): 100–102. PMC 7957029 可免費查閱. PMID 32507832. doi:10.5551/jat.ED132. Probucol was developed as an anti-oxidative compound to prevent the degradation of tire rubber and later applied to reduce serum LDL-C levels in patients with hypercholesterolemia. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y. Did we abandon probucol too soon?. Current Opinion in Lipidology. August 2015, 26 (4): 304–16. PMID 26125504. doi:10.1097/MOL.0000000000000199. Probucol has been used as a lipid-lowering drug for a long time especially in Japan, although Western countries quitted its use because of the reduction in serum HDL-cholesterol (HDL-C). 
  5. ^ 5.0 5.1 Yamashita S, Matsuzawa Y. Where are we with probucol: a new life for an old drug?. Atherosclerosis. November 2009, 207 (1): 16–23. PMID 19457483. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.04.002. 
  6. ^ 6.0 6.1 Mamoshina P, Rodriguez B, Bueno-Orovio A. Toward a broader view of mechanisms of drug cardiotoxicity. 細胞報導. March 2021, 2 (3): 100216. PMC 7974548 可免費查閱. PMID 33763655. doi:10.1016/j.xcrm.2021.100216. 
  7. ^ Inagaki, Miwako; Nakagawa-Toyama, Yumiko; Nishida, Makoto; Kawase, Ryota; Kawase, Miyako; Nakaoka, Hajime; Nakatani, Kazuhiro; Yamashita, Taiji; Tsubakio-Yamamoto, Kazumi; Masuda, Daisaku; Ohama, Toru; Ishigami, Masato; Yamashita, Shizuya; Komuro, Issei. Abstract 12669: Effect of Probucol on Antioxidant Properties of HDL in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Circulation. 22 November 2011, 124 (suppl_21): A12669. doi:10.1161/circ.124.suppl_21.A12669 (不活躍 7 February 2025). 
  8. ^ Favari E, Zanotti I, Zimetti F, Ronda N, Bernini F, Rothblat GH. Probucol inhibits ABCA1-mediated cellular lipid efflux. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 28 October 2004, 24 (12): 2345–50. PMID 15514211. doi:10.1161/01.ATV.0000148706.15947.8a 可免費查閱. 
  9. ^ Miida T, Seino U, Miyazaki O, Hanyu O, Hirayama S, Saito T, Ishikawa Y, Akamatsu S, Nakano T, Katsuyuki N, Okazaki M, Okada M. Probucol markedly reduces HDL phospholipids and elevated prebeta1-HDL without delayed conversion into alpha-migrating HDL: putative role of angiopoietin-like protein 3 in probucol-induced HDL remodeling. Atherosclerosis. October 2008, 200 (2): 329–35 [2020-01-29]. PMID 18279878. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2007.12.031. 
  10. ^ Franceschini, G.; Sirtori, M.; Vaccarino, V.; Gianfranceschi, G.; Rezzonico, L.; Chiesa, G.; Sirtori, C. R. Mechanisms of HDL reduction after probucol. Changes in HDL subfractions and increased reverse cholesteryl ester transfer. Arteriosclerosis: An Official Journal of the American Heart Association, Inc. 1989, 9 (4): 462–469 [2025-02-07]. PMID 2751476. doi:10.1161/01.ATV.9.4.462. （原始內容存檔於2023-03-07）. 
  11. ^ 11.0 11.1 Chester J, Johnston E, Walker D, Jones M, Ionescu CM, Wagle SR, Kovacevic B, Brown D, Mikov M, Mooranian A, Al-Salami H. A Review on Recent Advancement on Age-Related Hearing Loss: The Applications of Nanotechnology, Drug Pharmacology, and Biotechnology. Pharmaceutics（英語：Pharmaceutics (journal)）. July 2021, 13 (7): 1041. PMC 8309044 可免費查閱. PMID 34371732. doi:10.3390/pharmaceutics13071041 可免費查閱. 
  12. ^ 12.0 12.1 Wagle SR, Ionescu CM, Kovacevic B, Jones M, Foster T, Lim P, Lewkowicz M, Ðanić M, Mikov M, Mooranian A, Al-Salami H. Pharmaceutical characterization of probucol bile acid-lithocholic acid nanoparticles to prevent chronic hearing related and similar cellular oxidative stress pathologies. Nanomedicine（英語：Nanomedicine (Future Medicine journal)）. May 2023, 18 (12): 923–940. PMID 37529927. doi:10.2217/nnm-2023-0092. 
  13. ^ Lam, V; Clarnette, R; Francis, R; Bynevelt, M; Watts, G; Flicker, L; Orr, CF; Loh, P; Lautenschlager, N; Reid, CM; Foster, JK; Dhaliwal, SS; Robinson, S; Corti, E; Vaccarezza, M; Horgan, B; Takechi, R; Mamo, J. Efficacy of probucol on cognitive function in Alzheimer's disease: study protocol for a double-blind, placebo-controlled, randomised phase II trial (PIA study).. BMJ open. 21 February 2022, 12 (2): e058826. PMID 35190446. doi:10.1136/bmjopen-2021-058826. 
  14. ^ 14.0 14.1 Sharif, Arazu; Mamo, John; Lam, Virginie; Al-Salami, Hani; Mooranian, Armin; Watts, Gerald F.; Clarnette, Roger; Luna, Giuseppe; Takechi, Ryu. The therapeutic potential of probucol and probucol analogues in neurodegenerative diseases. Translational Neurodegeneration. 22 January 2024, 13 (1). PMID 38247000. doi:10.1186/s40035-024-00398-w. 
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