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洛哌丁胺

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洛哌丁胺
临床资料
读音/loʊˈpɛrəmaɪd/
商品名（英语：Drug nomenclature）Imodium及其他[1]
其他名称R-18553, Loperamide hydrochloride (USAN US)
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682280
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度0.3%
血浆蛋白结合率97%
药物代谢肝脏 (大部分药物在到达作用部位前，就已在肝脏被分解)
生物半衰期9–14小时[3]
排泄途径粪便 (30–40%), 尿液 (1%)
识别信息
  • 4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamide
CAS号53179-11-6  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.053.088 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C29H33ClN2O2
摩尔质量477.05 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • ClC1=CC=C(C2(CCN(CC2)CCC(C3=CC=CC=C3)(C(N(C)C)=O)C4=CC=CC=C4)O)C=C1
  • InChI=1S/C29H33ClN2O2/c1-31(2)27(33)29(24-9-5-3-6-10-24,25-11-7-4-8-12-25)19-22-32-20-17-28(34,18-21-32)23-13-15-26(30)16-14-23/h3-16,34H,17-22H2,1-2H3 checkY
  • Key:RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N checkY

洛哌丁胺 (INN:loperamide，亦有乐必宁的翻译)，商品名称有Imodium等， [1]是一种阿片类受体激动剂药物，用于减少腹泻的频率 。[5][3]它常用于治疗大肠激躁症、发炎性肠道疾病、短肠症候群、 [3]克隆氏症和溃疡性结肠炎引起的腹泻。[5]不建议粪便带血、粪便带黏液或发烧的患者使用。[3]

此药物经由口服方式给药。[3]

使用后常见的副作用有腹痛、便秘、嗜睡、呕吐和口干。 [3]它可能会增加中毒性巨结肠症（英语：toxic megacolon）的风险。[3]洛哌丁胺在个体怀孕期间使用对于胎儿的安全性尚未被完全了解，但也未发现有害的证据。 [6]在个体于母乳哺育期间使用，对于婴儿似乎属于安全。[7]它是一种阿片类药物，在正常剂量下，经由肠道的吸收不显著，且不会穿过血脑屏障。 [8]它的作用是减缓肠道蠕动 。[3]

洛哌丁胺于1969年首次制成，并于1976年获准，开始用于医疗。[9]已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中 。[10]市面上有洛哌丁胺的通用名药物（学名药）贩售。[3][11]于2022年，它是美国处方量排名第297的药物，开立的处方笺超过40万张 。[12][13]

医疗用途

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洛哌丁胺对多种类型的腹泻均有疗效。 [14]包括控制急性非特异性腹泻、轻度旅行者腹泻、大肠激躁症、肠切除术引起的慢性腹泻，以及继发于发炎性肠道疾病的慢性腹泻。它也可用于减少回肠造口（英语：ileostomy）的排泄量。洛哌丁胺的仿单标示外使用 (off-label uses) 还包括化学疗法引起的腹泻，特别是与伊立替康使用相关的腹泻。

在粪便带血、溃疡性结肠炎急性恶化或细菌性小肠结肠炎（英语：enterocolitis）的情况下，不应将洛哌丁胺作为主要治疗方法 。[15]

洛哌丁胺常与地芬诺酯（英语：diphenoxylate）进行比较。研究显示洛哌丁胺更为有效，且在神经方面的副作用较低 。[16][17][18]

副作用

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与洛哌丁胺相关，最常见的药物不良反应包括便秘（发生率为1.7–5.3%）、头晕（1.4%）、恶心（0.7–3.2%）和腹部绞痛（0.5–3.0%）。[19]罕见但更严重的副作用有中毒性巨结肠症、麻痹性肠阻塞（英语：ileus）、血管性水肿、过敏性休克/过敏反应、毒性表皮坏死溶解症（英语：Toxic epidermal necrolysis）、史蒂芬斯－强森症候群、多形性红斑（英语：erythema multiforme）、尿潴留和中暑。[20]洛哌丁胺过量最常见的症状是嗜睡、呕吐和腹痛或灼热感。[21]高剂量使用可能导致心脏问题，例如心律不整。[22]

禁忌症

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若出现高烧或粪便带血，应避免使用该药物治疗。对于可能因停用洛哌丁胺而出现便秘反弹（导致严重的便秘）的人，不建议使用这种药物。。如果怀疑腹泻与可能穿透肠壁的生物体有关，例如大肠杆菌O157:H7型或沙门氏菌，则洛哌丁胺不应作为主要治疗方法。[15]洛哌丁胺治疗不适用于有症状的困难梭状芽孢杆菌感染（英语：C. difficile infection），因为它会增加毒素滞留和引发中毒性巨结肠症的风险。

由于肝脏功能不佳会导致首渡效应（药物首次通过肝脏时被分解的过程）降低，因此肝功能不全的患者在使用洛哌丁胺时需要特别小心。[23]此外，治疗晚期艾滋病患者时应谨慎，因为已有病毒性和细菌性中毒性巨结肠症的病例报告。若发现腹部胀气，应停用洛哌丁胺治疗。[24]

儿童

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不建议两岁以下儿童使用洛哌丁胺。曾有罕见的致命性麻痹性肠阻塞伴随腹部胀气的案例报告。这些报告大多发生在急性痢疾、药物过量以及两岁以下幼童的情况下 。[25]一项针对12岁以下儿童使用洛哌丁胺的回顾研究发现，严重的药物不良事件仅发生在三岁以下儿童。该报告指出，对于三岁以下、全身性疾病、营养不良、中度脱水或血便的儿童，应禁用洛哌丁胺 。[26]

巴基斯坦于1990年禁用所有用于儿童的洛哌丁胺止泻制剂。[27]

英国国民保健署建议洛哌丁胺应仅经由医生处方才能给予12岁以下儿童使用。在英国，儿童用制剂仅能凭处方取得。[28]

怀孕和哺乳期间使用

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英国不建议个体在怀孕期间或是哺乳期使用洛哌丁胺。[29]大鼠模型的研究显示并无胎儿致畸性，但尚未对人类进行过充分研究。[30]一项针对89名在怀孕初期接触洛哌丁胺的女性进行的对照前瞻性研究显示，胎儿畸形风险并未增加。然而这仅是一项较小样本的研究。[31]洛哌丁胺会渗入于母乳中，因此不建议哺乳期母亲使用。[24]

药物交互作用

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洛哌丁胺是P-糖蛋白（英语：P-glycoprotein）的基质，因此当与P-糖蛋白抑制剂并用时，洛哌丁胺的浓度会增加。 [19]常见的P-糖蛋白抑制剂有奎尼丁、利托那韦和酮康唑 。[32]洛哌丁胺可能会降低人体对某些药物的吸收。例如沙奎那韦与洛哌丁胺并用时，前者的浓度可能会降低一半。 [19]

洛哌丁胺是一种止泻剂，可减少肠道蠕动。因此，当与其他抗蠕动药物（英语：Antimotility agents）结合使用时，便秘的风险会增加。这些药物包括其他阿片类药物、抗组织胺药、抗精神病药和抗胆碱剂 。[33]

作用机制

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洛哌丁胺分子的球棍模型。

洛哌丁胺是一种阿片类受体激动剂，作用于大肠肌间神经丛（英语：myenteric plexus）中的μ-阿片类受体（英语：μ-opioid receptor）。它的作用类似吗啡，能降低肌间神经丛的活性，进而减少肠壁纵向和环状平滑肌的张力 。[34][35]而会延长物质在肠道中停留的时间，让粪便中更多的水分被吸收。它还会减少结肠集体运动并抑制胃结肠反射（英语：gastrocolic reflex）。[36]

洛哌丁胺在血液中的循环受到两种方式限制。肠壁中P-糖蛋白的外排作用减少洛哌丁胺的通过，而穿越的药物部分随后透过肝脏的首渡效应进一步减少。[37][38]洛哌丁胺会代谢成类似 MPTP的化合物，但不太可能产生神经毒性。 [39]

血脑屏障

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P-糖蛋白的外排作用也阻止循环中的洛哌丁胺能有效穿过血脑屏障，[40]因此它通常只能作用于周边神经系统中的μ-阿片类受体，且目前抗胆碱认知负担量表（Anticholinergic Cognitive Burden Scale, ACB Scale）上的评分是"1分"（具有潜在的抗胆碱作用，但在临床上通常不会引起显著的认知障碍） 。[41]同时并用P-糖蛋白抑制剂（例如奎尼丁）可能会让洛哌丁胺穿过血脑屏障，产生中枢吗啡样作用。在高剂量（>70 克）下，洛哌丁胺可让P-糖蛋白饱和（而克服外排作用）并产生欣快感。 [42]研究发现洛哌丁胺与奎尼丁并用会导致呼吸抑制，表示其具有中枢阿片类作用 。[43]

高剂量洛哌丁胺在临床前研究中，特别是在小鼠、大鼠和普通猕猴（恒河猴）身上，已被证明会导致轻微的身体依赖性。在长期使用洛哌丁胺治疗的动物突然停药后，可观察到轻微的阿片类药物戒断症状。 [44][45]

化学

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合成

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洛哌丁胺在实验室规模上，是从内酯3,3-二苯基二氢呋喃-2(3H)-酮和4-氧哌啶-1-羧酸乙酯开始合成 。[46]在大规模生产中，则采用类似的合成方法，只是内酯和哌啶酮是从更便宜的材料生产而非直接购买。[47][48]

洛哌丁胺的合成路径。

物理性质

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洛哌丁胺通常以盐酸盐形式生产。其主要多晶型物的熔点为224°C，第二种多晶型物的熔点为218°C。其中另含一种四水合物形式，熔点为190°C 。[49]

历史

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盐酸洛哌丁胺于1969年首次成功合成 ，[9]由在比利时杨森制药工作的保罗·杨森在先前发现盐酸地芬诺酯（英语：diphenoxylate）(1956年) 和柠檬酸吩坦尼 (1960年) 之后完成 。[50]

洛哌丁胺的首批临床报告于1973年发表在《药物化学杂志（英语：Journal of Medicinal Chemistry）》 上 ，[46]其中一位撰写者就是发明者。当时的试验代号是"R-18553"。 [51]洛哌丁胺氧化物则有不同的研究代码："R-58425"。[52]

该药物对照安慰剂的试验于1972年12月至1974年2月进行，结果于1977年发表在《{{le|肠道|Gut (journal)》 期刊上 。[53]

杨森制药于1973年开始以品牌名Imodium推广洛哌丁胺。Imodium于1976年12月获得美国食品药物管理局（FDA）核准 。[54]

Imodium在1980年代成为美国最畅销的处方止泻药。 [55]

麦克尼尔制药公司 (McNeil Pharmaceutical) 于1988年3月开始以Imodium A-D的品牌名，将洛哌丁胺作为非处方药销售 。[56]

洛哌丁胺在1980年代也以口服滴剂 (Imodium Drops) 和糖浆的形式提供。最初是为儿童设计，但娇生公司由于巴基斯坦发生18例麻痹性肠阻塞病例（导致6人死亡），并向世界卫生组织 (WHO) 报告，而在1990年自愿将其从市场撤回。[57]在接下来的几年（1990-1991）中，有多个国家限制含有洛哌丁胺的产品用于儿童（年龄范围从两岁到五岁不等）。[58]

在1980年代后期，即美国专利于1990年1月30日到期之前，[55]麦克尼尔制药公司开始开发含有洛哌丁胺和西甲硅油的产品（品牌名称：Imodium Advanced），用于治疗腹泻和胀气。该公司于1997年3月为这种复方药申请专利。[59]该药物于1997年6月获得FDA核准，以咀嚼锭形式（品牌名称：Imodium Multi-Symptom Relief）销售。[60]胶囊剂型则于2000年11月获得核准。[61]

1993年11月，采用Zydis（英语：Zydis）技术生产的洛哌丁胺口溶锭形式上市。[62][63]

2013年，2毫克锭剂形式的洛哌丁胺被列入世界卫生组织基本药物标准清单中。[64]

2020年，法兰克福大学的研究人员发现洛哌丁胺能有效杀死胶质母细胞瘤细胞。[65]

社会与文化

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法律地位

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美国

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洛哌丁胺曾是美国的管制药品。首先，它曾是受管制物质法案附表II中的管制药品。而后被降低到附表V。洛哌丁胺最终于1982年在时任缉毒局局长法兰西斯 M. 穆蓝（英语：Francis M. Mullen）的运作下从管制名单中移除。 [66]

英国

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洛哌丁胺可由药剂师（药房）自由贩售给大众，以治疗腹泻以及18岁以上成人经医学诊断的大肠激躁症相关急性腹泻。 [67]

经济学

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洛哌丁胺作为学名药销售。[3][11]Imodium于2016年是英国销售额最高的品牌非处方药之一，金额达 3,270万英镑 。[68]

品牌名称

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洛哌丁胺最初以Imodium品牌销售，目前也有许多学名药品牌在市面上贩售 。[1]

仿单标示外使用/未经核准的使用

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洛哌丁胺通常被认为滥用风险相对较低 。[69]于2012年，并无关于洛哌丁胺滥用的报告。[70]然而在2015年，有关以极高剂量洛哌丁胺使用的病例报告被发表 。[71][72]使用者滥用洛哌丁胺的主要目的是为缓解鸦片类药物戒断症状（像是腹泻）。不过，只有极少数人在服用远超常规的剂量时，才会产生精神活性作用。[73]在这些更高剂量下，药物会穿透中枢神经系统，长期使用可能导致耐受性、依赖性，以及突然停药后的戒断症状 。[73]临床医生称其为"穷人的美沙酮"，并警告说，为应对阿片类药物危机而对开立阿片类药物处方加以限制，正在促使娱乐性使用者转向使用非处方药洛哌丁胺作为戒断症状的应对手段。[74]FDA对这些警告做出回应，呼吁制造商基于公共安全理由，自愿限制洛哌丁胺的包装尺寸。[75][76]然而目前并无对可购买的包装数量设限，且大多数药局认为无法限制其销售，因此在没有进一步法规限制洛哌丁胺贩售的情况下，尚不清楚此种呼吁是否会产生任何影响。[77]从2015年开始，已有数起因高剂量洛哌丁胺滥用导致心脏毒性（英语：cardiotoxicity）（有时致命）的报告出现。[78][79]

参考文献

[编辑]
  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Drugs.com International brands for loperamide 互联网档案馆的存档，存档日期2015-09-23. Page accessed 2015-09-04
  2. ^ Loperamide hydrochloride capsule. DailyMed. 2022-09-30 [2024-01-08]. （原始内容存档于2023-09-14）. 
  3. ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 Loperamide Hydrochloride. The American Society of Health-System Pharmacists. [2015-08-25]. （原始内容存档于2015-09-07）. 
  4. ^ Anvisa. RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial [Collegiate Board Resolution No. 784 - Lists of Narcotic, Psychotropic, Precursor, and Other Substances under Special Control]. Diário Oficial da União. 2023-03-31 (2023-04-04) [2023-08-16]. （原始内容存档于2023-08-03） （巴西葡萄牙语）. 
  5. ^ 5.0 5.1 About loperamide. nhs.uk. 2024-04-11 [2025-06-20]. （原始内容存档于2025-06-20）. 
  6. ^ Prescribing medicines in pregnancy database. Australian Government. 3 March 2014 [2014-04-22]. （原始内容存档于2014-04-08）. 
  7. ^ Loperamide use while Breastfeeding. [2015-08-26]. （原始内容存档于2015-09-08）. 
  8. ^ loperamide hydrochloride. NCI Drug Dictionary. 2011-02-02 [2015-08-26]. （原始内容存档于2015-09-07）. 
  9. ^ 9.0 9.1 Patrick GL. An introduction to medicinal chemistry Fifth. Oxford: Oxford University Press. 2013: 644 [2020-12-17]. ISBN 9780199697397. （原始内容存档于2023-01-04）. 
  10. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533 可免费查阅. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  11. ^ 11.0 11.1 Hamilton RJ. Tarascon pocket pharmacopoeia 14. [Sudbury, Mass.]: Jones & Bartlett Learning. 2013: 217. ISBN 9781449673611. （原始内容存档于2016-03-05）. 
  12. ^ The Top 300 of 2022. ClinCalc. [30 August 2024]. （原始内容存档于2024-08-30）. 
  13. ^ Loperamide Drug Usage Statistics, United States, 2013 - 2022. ClinCalc. [2024-08-30]. （原始内容存档于2023-09-02）. 
  14. ^ Hanauer SB. The role of loperamide in gastrointestinal disorders. Reviews in Gastroenterological Disorders. Winter 2008, 8 (1): 15–20. PMID 18477966. 
  15. ^ 15.0 15.1 Loperamide. [2016-05-14]. （原始内容存档于2016-05-20）. 
  16. ^ Miftahof R. Mathematical Modeling and Simulation in Enteric Neurobiology. World Scientific. 2009: 18. ISBN 9789812834812. （原始内容存档于2017-07-28）. 
  17. ^ Benson A, Chakravarthy A, Hamilton SR, Elin S (编). Cancers of the Colon and Rectum: A Multidisciplinary Approach to Diagnosis and Management. Demos Medical Publishing. 2013: 225. ISBN 9781936287581. （原始内容存档于2017-09-08）. 
  18. ^ Zuckerman JN. Principles and Practice of Travel Medicine. John Wiley & Sons. 2012: 203. ISBN 9781118392089. （原始内容存档于2017-09-08）. 
  19. ^ 19.0 19.1 19.2 Imodium label (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2014-04-21]. （原始内容存档 (PDF)于2014-04-23）. 
  20. ^ loperamide adverse reactions. [2016-05-14]. （原始内容存档于2018-11-01）. 
  21. ^ Litovitz T, Clancy C, Korberly B, Temple AR, Mann KV. Surveillance of loperamide ingestions: an analysis of 216 poison center reports. Journal of Toxicology. Clinical Toxicology. 1997, 35 (1): 11–9. PMID 9022646. doi:10.3109/15563659709001159. 
  22. ^ Safety Alerts for Human Medical Products - Loperamide (Imodium): Drug Safety Communication - Serious Heart Problems With High Doses From Abuse and Misuse. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2016-06-12]. （原始内容存档于2016-06-11）. 
  23. ^ rxlist.com. 2005. （原始内容存档于2012-11-27）.  已忽略未知参数|df= (帮助)
  24. ^ 24.0 24.1 Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2016-05-14]. （原始内容存档于2016-05-06）. 
  25. ^ Imodium (Loperamide Hydrochloride) Capsule. DailyMed. NIH. （原始内容存档于2010-04-13）.  已忽略未知参数|df= (帮助)
  26. ^ Li ST, Grossman DC, Cummings P. Loperamide therapy for acute diarrhea in children: systematic and meta-analysis. PLOS Medicine. 2007, 4 (3): e98. PMC 1831735 可免费查阅. PMID 17388664. doi:10.1371/journal.pmed.0040098 可免费查阅. 
  27. ^ E-DRUG: Chlormezanone. Essentialdrugs.org. （原始内容存档于2011-07-26）. 
  28. ^ Loperamide: a medicine used to treat diarrhoea. National Health Service. 20 December 2018 [2023-10-07]. 
  29. ^ Medicines information links - NHS Choices. [2016-05-14]. （原始内容存档于2014-01-10）. 
  30. ^ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2016-05-14]. （原始内容存档于2016-05-06）. 
  31. ^ Einarson A, Mastroiacovo P, Arnon J, Ornoy A, Addis A, Malm H, Koren G. Prospective, controlled, multicentre study of loperamide in pregnancy. Canadian Journal of Gastroenterology. March 2000, 14 (3): 185–7. PMID 10758415. doi:10.1155/2000/957649 可免费查阅. 
  32. ^ Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2016-05-14]. （原始内容存档于2016-05-10）. 
  33. ^ Loperamide Drug Interactions - Epocrates Online. online.epocrates.com. [2020-11-05]. （原始内容存档于2018-11-01）. 
  34. ^ DrugBank: Loperamide. [2016-05-14]. （原始内容存档于2016-05-10）. 
  35. ^ Loperamide Hydrochloride Drug Information, Professional. [2016-05-14]. （原始内容存档于2016-05-03）. 
  36. ^ Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology 9th. Lange Medical Books/McGraw Hill. 2004. ISBN 978-0-07-141092-2. 
  37. ^ Lemke TL, Williams DA. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. 2008: 675. ISBN 9780781768795. （原始内容存档于8 September 2017）. 
  38. ^ Dufek MB, Knight BM, Bridges AS, Thakker DR. P-glycoprotein increases portal bioavailability of loperamide in mouse by reducing first-pass intestinal metabolism. Drug Metabolism and Disposition. March 2013, 41 (3): 642–50. PMID 23288866. S2CID 11014783. doi:10.1124/dmd.112.049965.  已忽略未知参数|df= (帮助)
  39. ^ Kalgutkar AS, Nguyen HT. Identification of an N-methyl-4-phenylpyridinium-like metabolite of the antidiarrheal agent loperamide in human liver microsomes: underlying reason(s) for the lack of neurotoxicity despite the bioactivation event需要付费订阅. Drug Metabolism and Disposition. September 2004, 32 (9): 943–52. PMID 15319335. doi:10.1016/S0090-9556(24)02977-5. （原始内容存档于2017-09-08）.  已忽略未知参数|df= (帮助)
  40. ^ Upton RN. Cerebral uptake of drugs in humans. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. August 2007, 34 (8): 695–701. PMID 17600543. S2CID 41591261. doi:10.1111/j.1440-1681.2007.04649.x. 
  41. ^ Anticholinergic Cognitive Burden Scale (PDF). [2017-09-23]. （原始内容 (PDF)存档于2018-03-07）. 
  42. ^ Antoniou T, Juurlink DN. Loperamide abuse. CMAJ. June 2017, 189 (23): E803. PMC 5468105 可免费查阅. PMID 28606977. doi:10.1503/cmaj.161421. 
  43. ^ Sadeque AJ, Wandel C, He H, Shah S, Wood AJ. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clinical Pharmacology and Therapeutics. September 2000, 68 (3): 231–7. PMID 11014404. S2CID 38467170. doi:10.1067/mcp.2000.109156. 
  44. ^ Yanagita T, Miyasato K, Sato J. Dependence potential of loperamide studied in rhesus monkeys. NIDA Research Monograph. 1979, 27: 106–13. PMID 121326. 
  45. ^ Nakamura H, Ishii K, Yokoyama Y, Motoyoshi S, Suzuki K, Sekine Y, Hashimoto M, Shimizu M. [Physical dependence on loperamide hydrochloride in mice and rats]. Yakugaku Zasshi. November 1982, 102 (11): 1074–85. PMID 6892112. doi:10.1248/yakushi1947.102.11_1074 可免费查阅 （日语）. 
  46. ^ 46.0 46.1 Stokbroekx RA, Vandenberk J, Van Heertum AH, Van Laar GM, Van der Aa MJ, Van Bever WF, Janssen PA. Synthetic antidiarrheal agents. 2,2-Diphenyl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidino)butyramides. Journal of Medicinal Chemistry. July 1973, 16 (7): 782–786. PMID 4725924. doi:10.1021/jm00265a009. 
  47. ^ US 3714159,Janssen PA, Niemegeers CJ,发行于1973 
  48. ^ US 3884916,Janssen PA, Niemegeers CJ,发行于1975 
  49. ^ Van Rompay J, Carter JE. Florey K , 编. Loperamide hydrochloride.. Analytical Profiles of Drug Substances (Academic Press). January 1990, 19: 341–365. ISBN 9780122608193. doi:10.1016/s0099-5428(08)60372-x. 
  50. ^ Florey K. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Volume 19. Academic Press. 1991: 342 [2016-05-18]. ISBN 9780080861142. （原始内容存档于2023-01-14）. 
  51. ^ Schuermans V, Van Lommel R, Dom J, Brugmans J. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 6: Clinical pharmacology. Placebo-controlled comparison of the constipating activity and safety of loperamide, diphenoxylate and codeine in normal volunteers. Arzneimittelforschung. 1974, 24 (10): 1653–7. PMID 4611432. 
  52. ^ Compound Report Card. [2016-06-23]. （原始内容存档于2016-08-11）. 
  53. ^ Mainguet P, Fiasse R. Double-blind placebo-controlled study of loperamide (Imodium) in chronic diarrhoea caused by ileocolic disease or resection. Gut. July 1977, 18 (7): 575–9. PMC 1411573 可免费查阅. PMID 326642. doi:10.1136/gut.18.7.575.  已忽略未知参数|df= (帮助)
  54. ^ IMODIUM FDA Application No.(NDA) 017694. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1976 [2014-09-05]. （原始内容存档于2014-08-13）. 
  55. ^ 55.0 55.1 McNeil-PPC, Inc., Plaintiff, v. L. Perrigo Company, and Perrigo Company, Defendants, 207 F. Supp. 2d 356 (E.D. Pa. 25 June 2002).
  56. ^ IMODIUM A-D FDA Application No.(NDA) 019487. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1988 [2014-09-05]. （原始内容存档于2014-08-13）. 
  57. ^ Loperamide: voluntary withdrawal of infant fomulations (PDF). WHO Drug Information. 1990, 4 (2): 73–74 [2014-09-06]. （原始内容 (PDF)存档于2014-09-07）. The leading international supplier of this preparation, Johnson and Johnson, has since informed WHO that having regard to the dangers inherent in improper use and overdosing, this formulation (Imodium Drops), was voluntarily withdrawn from Pakistan in March 1990. The company has since decided not only to withdraw this preparation worldwide but also to remove all syrup formulations from countries where WHO has a programme for the control of diarrhoeal diseases. 
  58. ^ Consolidated List of Products Whose Consumption And/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted Or Not Approved by Governments, 8th Issue. United Nations. 2003: 130–131. ISBN 978-92-1-130230-1. （原始内容存档于2017-09-08）. 
  59. ^ US patent 5612054,Jeffrey L. Garwin,“Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal distress”,发行于1997-03-18,指定于McNeil-PPC, Inc. 
  60. ^ IMODIUM MULTI-SYMPTOM RELIEF FDA Application No.(NDA) 020606. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1997 [2014-09-05]. （原始内容存档于2014-08-13）. 
  61. ^ Drug Approval Package: Imodium Advanced (Loperamide HCI and Simethicone NDA #21-140. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 1999-12-24 [2020-12-16]. （原始内容存档于2023-09-02）. 
  62. ^ Scherer announces launch of another product utilizing its Zydis technology. PR Newswire Association LLC. 1993-11-09 [2014-08-30]. （原始内容存档于2014-08-30）. 
  63. ^ Rathbone MJ, Hadgraft J, Roberts MS. The Zydis Oral Fast-Dissolving Dosage Form. Modified-Release Drug Delivery Technology需要免费注册. CRC Press. 2002: 200 [2014-08-26]. ISBN 9780824708696. 
  64. ^ World Health Organization. The selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee, 2013 (including the 18th WHO model list of essential medicines and the 4th WHO model list of essential medicines for children). Geneva: World Health Organization. 2014. ISBN 9789241209854. ISSN 0512-3054. hdl:10665/112729 可免费查阅. WHO technical report series;985. 
  65. ^ Anti-diarrhoea drug drives cancer cells to cell death – Aktuelles aus der Goethe-Universität Frankfurt. aktuelles.uni-frankfurt.de. （原始内容存档于2020-12-23）. 
  66. ^ Mullen F. FR Doc. 82-30264 (PDF). Federal Register. DEA. 3 November 1982 [2023-06-26]. （原始内容 (PDF)存档于2023-06-27）. 
  67. ^ BNF is only available in the UK. 
  68. ^ Connelly D. A breakdown of the over-the-counter medicines market in Britain in 2016. The Pharmaceutical Journal (Royal Pharmaceutical Society). April 2017, 298 (7900). ISSN 2053-6186. doi:10.1211/pj.2017.20202662. 
  69. ^ Baker DE. Loperamide: a pharmacological review. Reviews in Gastroenterological Disorders. 2007, 7 (Suppl 3): S11–8. PMID 18192961. 
  70. ^ Mediators and Drugs in Gastrointestinal Motility II: Endogenous and Exogenous Agents. Springer Science & Business Media. 2012-12-06: 290– [18 May 2016]. ISBN 978-3-642-68474-6. （原始内容存档于2023-01-12）. 
  71. ^ MacDonald R, Heiner J, Villarreal J, Strote J. Loperamide dependence and abuse. BMJ Case Reports. May 2015, 2015: bcr2015209705. PMC 4434293 可免费查阅. PMID 25935922. doi:10.1136/bcr-2015-209705. 
  72. ^ Dierksen J, Gonsoulin M, Walterscheid JP. Poor Man's Methadone: A Case Report of Loperamide Toxicity. The American Journal of Forensic Medicine and Pathology. December 2015, 36 (4): 268–70. PMID 26355852. S2CID 19635919. doi:10.1097/PAF.0000000000000201. 
  73. ^ 73.0 73.1 Stanciu CN, Gnanasegaram SA. Loperamide, the "Poor Man's Methadone": Brief Review. Journal of Psychoactive Drugs. 2017, 49 (1): 18–21. PMID 27918873. S2CID 31713818. doi:10.1080/02791072.2016.1260188. 
  74. ^ Guarino B. Abuse of diarrhea medicine you know well is alarming physicians. Washington Post. 2016-05-04 [2016-05-06]. （原始内容存档于2016-05-06）. 
  75. ^ McGinley L. FDA wants to curb abuse of Imodium, 'the poor man's methadone'. Washington Post. 2018-01-30 [2018-01-30]. ISSN 0190-8286. （原始内容存档于2018-01-30）. 
  76. ^ Office of the Commissioner. Safety Alerts for Human Medical Products - Imodium (loperamide) for Over-the-Counter Use: Drug Safety Communication - FDA Limits Packaging To Encourage Safe Use. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2018-02-02]. （原始内容存档于2018-04-08）. 
  77. ^ Feldman R, Everton E. National assessment of pharmacist awareness of loperamide abuse and ability to restrict sale if abuse is suspected. Journal of the American Pharmacists Association. November 2020, 60 (6): 868–873. PMID 32641253. S2CID 220436708. doi:10.1016/j.japh.2020.05.021. 
  78. ^ Eggleston W, Clark KH, Marraffa JM. Loperamide Abuse Associated With Cardiac Dysrhythmia and Death. Annals of Emergency Medicine. January 2017, 69 (1): 83–86. PMID 27140747. doi:10.1016/j.annemergmed.2016.03.047. 
  79. ^ Mukarram O, Hindi Y, Catalasan G, Ward J. Loperamide Induced Torsades de Pointes: A Case Report and Review of the Literature. Case Reports in Medicine. 2016, 2016: 4061980. PMC 4775784 可免费查阅. PMID 26989420. doi:10.1155/2016/4061980 可免费查阅. 

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