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左旋甲状腺素

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左旋甲状腺素
临床资料
商品名英语Drug nomenclatureSynthroid、Levoxyl及其他
其他名称3,5,3′,5′-Tetraiodo-L-thyronine
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682461
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药静脉注射肌肉注射
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度40-80%[4]
药物代谢主要经由肝脏脏、大脑肌肉
生物半衰期约7天 (有甲状腺功能亢进症个体为3-4天,有甲状腺功能低下症个体为9-10天)
排泄途径粪便尿
识别信息
  • (S)-2-Amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid
CAS号51-48-96106-07-6 (levothyroxine sodium hydrate))
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard英语CompTox Chemicals Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.093 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C15H11I4NO4
摩尔质量776.87 g·mol−1
3D模型(JSmol英语JSmol
熔点231至233 °C(448至451 °F) [5]
水溶性稍具水溶性 (0.105 mg·mL−1 at 25 °C)[6] mg/mL (20 °C)
  • NC(Cc1cc(I)c(Oc2cc(I)c(O)c(I)c2)c(I)c1)C(O)=O
  • InChI=1S/C15H11I4NO4/c16-8-4-7(5-9(17)13(8)21)24-14-10(18)1-6(2-11(14)19)3-12(20)15(22)23/h1-2,4-5,12,21H, 3,20H2, (H, 22,23)/t12-/m0/s1 checkY
  • Key:XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N

左旋甲状腺素INN:levothyroxine,也可写为L-甲状腺素(L-thyroxine)),是一种人工合成的甲状腺激素(T4)。[4][7]主要用于治疗甲状腺功能低下症,包括一种称为黏液性水肿昏迷英语myxedema coma的严重病症。[4]此外,它也可用于治疗和预防某些类型的甲状腺肿瘤[4]但不适用于减轻体重用途。[4]

左旋甲状腺素可经口服静脉注射[4]或是肌肉注射给药。[8]由于其生物半衰期为7.5天(每日服用时),因此大约需要六周才能使血液中的药物浓度达到稳定水平。[4]

过量服用左旋甲状腺素的副作用有体重减轻、不耐热、出汗、焦虑、睡眠困难、震颤心跳过速[4]不建议近期发生心肌梗塞者使用。[4]个体于怀孕期间使用已被证实对于胎儿安全。[4]剂量应根据定期测量血液中促甲状腺激素(TSH)和甲状腺素(T4)水平来决定。[4]左旋甲状腺素的大部分药效是透过其转化为三碘甲状腺原胺酸(T3)后而发挥。[4]

左旋甲状腺素于1927年首次制成。[7]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[9]市面上已有左旋甲状腺素的通用名药物(学名药)贩售。[4]它于2022年是美国第四大最常开立的处方药,处方笺数量超过8,200万张。[10][11]

医疗用途

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左旋甲状腺素通常用于治疗甲状腺功能低下症,[12]是甲状腺功能低下症患者的首选治疗方式,[13]这些患者通常终生均需使用甲状腺激素治疗。[14]

左旋甲状腺素也能降低被认为会是导致甲状腺肿大的促甲状腺激素(TSH)水平,而被用来治疗甲状腺肿(甲状腺肥大)。[15][16]左旋甲状腺素也被用于抑制TSH分泌,以治疗甲状腺结节甲状腺癌[17]有一部分甲状腺功能低下症患者,即使接受适当剂量的左旋甲状腺素治疗,且其TSH水平已在正常范围内,却仍会持续出现症状。 [14]对于这些患者,有必要进行进一步的检验和临床评估,因为他们可能存在其他导致症状出现的原因。[14]此外,审查他们的药物和膳食补充剂也很重要,因为有几种药物会影响人体内甲状腺激素的水平。[14]

左旋甲状腺素也用于治疗亚临床甲状腺功能低下症,此症定义为TSH水平升高但游离T4水平正常,且无症状。[14]这类患者可能没症状,[14]而是否应予治疗则存在争议。[13]治疗此类患者的一个好处是能预防甲状腺功能低下症进一步发展。[13]因此对于初始TSH水平高于10mIU/L(毫国际单位/升)的个体、甲状腺过氧化物酶抗体滴度升高的个体、有甲状腺功能低下症状且TSH水平介于5–10 mIU/L的个体,以及已怀孕或计划怀孕的女性,都应将治疗纳入考量。[13]亚临床甲状腺功能低下症患者的口服剂量为每日1微克/公斤。[18]

此药物也被用于治疗黏液性水肿昏迷,这是一种以精神状态改变和体温过低为特征的重度甲状腺功能低下症。[14]由于这是一种高死亡率的医疗急症,应在加护病房中以甲状腺激素替代疗法[14]和积极处理个别器官系统并发症的方式进行治疗。[13]

学名药左旋甲状腺素口服片剂,每片含左旋甲状腺素成分25微克。

使用剂量会因年龄、个人身体状况、体重以及对药物和饮食的遵从性而异。所需剂量的其他预测因子包括性别、身体质量指数(BMI)、周边去碘酶总活性英语sum activity of peripheral deiodinases(SPINA-GD)以及甲状腺功能低下症的病因。[19]剂量确定后,需每年或每半年进行临床评估和TSH监测。[20]左旋甲状腺素应在空腹时服用(约在饭前半小时至一小时)。[21]因此甲状腺替代疗法通常在早上进食前30分钟给药。[14]对于难以在早上服用左旋甲状腺素的患者,睡前服药同样有效。[14]于2015年进行的一项研究显示,睡前服用左旋甲状腺素的疗效更佳。[22]虽然使用左旋甲状腺素能让血清中TSH水平恢复正常,但可能无法使异常的低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平恢复正常。[23]

对于接受左旋甲状腺素治疗的患者来说,未能良好遵从服药指示是导致其体内TSH水平升高的最常见原因。[14]

50岁及以上的个体

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对于50岁以上的年长者,以及已知或疑似患有冠状动脉疾病的人,采左旋甲状腺素治疗时不应一开始就使用足量剂量。[24]由于甲状腺激素会透过增加心率和收缩力来提高心脏的氧气需求,起始剂量过高可能会导致急性冠状动脉症候群心律不整出现。[14]

怀孕与母乳哺育

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甲状腺功能低下症在孕妇中很常见。一项在丹麦所做的全国性世代研究,结果显示该国于2010年所有孕妇中有1.39%在怀孕期间被开立左旋甲状腺素的处方。[25]根据美国食品药物管理局(FDA)的怀孕分级,左旋甲状腺素被归为A类(对胎儿的风险等级最低)。[24]鉴于服用左旋甲状腺素的孕妇并未显示出会增加胎儿出现先天性异常的风险,因此在怀孕期间仍应持续治疗。[24]此外,对于在怀孕期间被诊断出患有甲状腺功能低下症的女性,应立即给予治疗,因为甲状腺功能低下症与更高的并发症发生率相关,例如自然流产子痫前症早产[24]

人体对甲状腺激素的需求量在怀孕期间会增加,在整个孕期间均如此。[14]因此一旦确认怀孕,建议孕妇每周将左旋甲状腺素的剂量从通常的七剂增加到九剂。[14]剂量增加后五周应重复进行甲状腺功能检查。[14]

虽然母乳中仅含有极少量的甲状腺激素,但其剂量并不会影响婴儿血浆中的甲状腺素水平。[18]此外,左旋甲状腺素在哺乳期间也未发现对婴儿或母亲造成任何不良事件。[18]由于维持正常泌乳量需要足够的甲状腺激素浓度,因此在母乳哺育期间应给予母体适量的左旋甲状腺素。[18]

儿童

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使用左旋甲状腺素对患有甲状腺功能低下症的儿童来说既安全且有效,为此类儿童提供治疗的目标是让他们达到并维持正常的智力和身体发展。[24]

禁忌症

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左旋甲状腺素禁用于对左旋甲状腺素钠或制剂中任何成分过敏的人、急性心肌梗塞患者,以及任何病因导致的甲状腺功能亢进症患者。[18]左旋甲状腺素也禁用于肾上腺功能不全且未矫正者,因为甲状腺激素可能透过增加糖皮质素的代谢清除率而导致急性肾上腺危象英语adrenal crisis[24]无法吞咽胶囊的个体也禁用左旋甲状腺素口服片剂。[18]

副作用

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不良事件通常是由于剂量不正确所引起。长期将TSH值抑制在正常水平以下,常会产生心脏方面的副作用,并导致骨质密度下降(TSH水平过低会导致骨质疏松症)。[26]

左旋甲状腺素剂量过高会导致甲状腺功能亢进症。[21][27][28]过量使用可能导致心悸腹痛恶心、焦虑、意识模糊、躁动不安、失眠、体重减轻和食欲增加。[29][27]出现药物过敏反应的特征是呼吸困难、呼吸急促或面部和舌头肿胀等症状。急性过量服用可能导致发烧低血糖心脏衰竭昏迷

急性摄取过大剂量可能危及生命。治疗应以症状处理和支持性疗法为主。过大剂量可能与交感神经活动增加有关,因此可能需使用β受体阻滞剂进行治疗。[21]

过量服用的影响在摄入后6小时至11天内出现。[29]

交互作用

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许多食物和物质会干扰人体对甲状腺素的吸收。此类物质包括含制酸剂西甲硅油斯克拉非(硫糖铝)、胆汁酸螯合剂英语cholestyramine可立脂醇英语colestipol(一种胆汁酸螯合剂)和聚苯乙烯磺酸盐。司维拉姆英语Sevelamer碳酸钙并用可能会降低左旋甲状腺素的生物利用度[30]葡萄柚汁可能会延迟左旋甲状腺素的吸收,但根据一项针对10名20-30岁健康受试者(八男、两女)的研究,它对年轻人的生物利用度可能没显著影响。[31][32]一项针对八名女性的研究显示咖啡可能会干扰左旋甲状腺素的肠道吸收,但影响程度小于食用麦麸[33]某些物质可能会引起严重的副作用。左旋甲状腺素与氯胺酮并用会导致高血压和心跳过速。[34]三环类抗忧郁药四环类抗忧郁药会增加其毒性大豆核桃膳食纤维钙补充剂铁剂也会对吸收产生不利影响。[31]一项研究发现牛奶会降低人体对左旋甲状腺素的吸收。[35]

一家生产左旋甲状腺素的厂商为最大限度减少交互作用,建议服用后应等待30分钟至一小时,才能进食或饮用除水以外的任何饮料。他们进一步建议最好在早上空腹时服用。[31]

化学

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左旋甲状腺素是一种人工合成的甲状腺素(T4),而甲状腺素是由甲状腺所分泌。左旋甲状腺素与甲状腺素在化学上相同:天然甲状腺素也呈现"左旋"(levo)手性形式,两者仅在名称习惯用法上有差异。T4是由酪胺酸生物合成而来。[36]约5%的美国人口患有T4和T3分泌过多或不足的问题。[37]有关其生物合成的更多资讯,参见甲状腺激素#新陈代谢

左旋甲状腺素在工业上是透过化学合成来制造。酪胺酸是一种常见的起始原料。[38]生产出的激素以其钠盐 - 左旋甲状腺素钠的形式被纳入药物中。固体药物,如片剂,则含有该盐的五水合物形式。[39]

右旋甲状腺素是左旋甲状腺素的镜像异构体,具有相反的、非天然的手性。

作用机制

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T4是一种激素原(激素前体),是激素T3的前驱物。T4是一种四碘甲状腺素,而T3则是三碘甲状腺原氨酸碘甲状腺素脱碘酶英语iodothyronine deiodinase介导T4到T3的转化。T3甲状腺素是碘化合物中对人类健康极为重要的独特物质。[40][41]T3会与细胞核中的甲状腺激素受体蛋白结合,并透过控制 去氧核糖核酸DNA转录蛋白质生物合成来产生代谢作用。[24]

药物代谢动力学

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口服左旋甲状腺素,在消化道的吸收率介于40%至80%之间,其中大部分药物在空肠和上段回肠被吸收。[24]空腹时,对左旋甲状腺素的吸收会增加,而在某些吸收不良症候群、某些食物以及年龄增长的情况下则会减少。膳食纤维会降低药物的生物利用度。[24]

超过99%的循环甲状腺激素与血浆蛋白结合,包括甲状腺素结合球蛋白甲状腺素运载蛋白英语transthyretin(旧称甲状腺素结合前白蛋白)和白蛋白[18]只有游离的激素才具代谢活性。[18]

甲状腺激素代谢的主要途径是透过连续脱碘作用。[24]肝脏是T4脱碘的主要部位,并与脏共同负责循环中约80%的T3生成。[42]甲状腺激素在我们身体里被利用和分解(脱碘作用)后,有一部分会以原形经由肾脏排出。并透过结合和葡萄糖醛酸化作用进行代谢,直接排入胆汁和肠道,在那里进行肠肝循环(回收及再利用)。[18]

对于检验结果正常的人,左旋甲状腺素在他们体内的生物半衰期为6-7天、甲状腺功能低下症患者需要9-10天,而甲状腺功能亢进症患者为3-4天。[18]甲状腺激素主要由肾脏清除(约80%),且尿液排泄量会随年龄增长而减少。[18]其余20%的T4则随粪便排出。[18]

历史

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甲状腺素最初于1914年,由在妙佑医疗国际(梅约诊所)服务的爱德华·卡尔文·肯德尔从猪的甲状腺萃取物中以纯净形式分离出来。[43]此激素则由英国化学家查尔斯·罗伯特·哈林顿英语Charles Harington (chemist)乔治·巴格英语George Barger于1927年成功合成。[44]

社会与文化

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经济学

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30锭泡罩包装英语blister pack的左旋甲状腺素学名药Euthyrox(优甲乐)由德国默克药厂(Merck KGaA)制造、并由Provell Pharmaceuticals在美国销售。

左旋甲状腺素于2022年是美国第四大最常开立的处方药,处方笺数量超过8,200万张。[10][11]

市售剂型

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用于全身给药的左旋甲状腺素有口服片剂、肌肉注射剂以及静脉输注溶液的形式。[18]此外,市场上同时有品牌药和学名药贩售。[14]

虽然FDA于2004年批准学名药左旋甲状腺素可替代品牌药使用,但这项决定遭到数个医学协会的反对。[14]美国临床内分泌医师协会英语American Association of Clinical Endocrinologists(AACE)、内分泌学会英语The Endocrine Society美国甲状腺协会英语American Thyroid Association均不认同FDA关于品牌药和学名药制剂具有生物等效性的观点。[14]因此建议患者应固定使用品牌药或学名药制剂,不要反复更换。[14]对于确实更换产品的患者,应在六周后检测其体内TSH和游离T4水平,以确认其在正常范围内。[14]

品牌药在欧洲贩售的有Eltroxin、Euthyrox、Eutirox、Letrox、Levaxin、Lévothyrox、Levoxyl、L-thyroxine、Thyrax和Thyrax Duotab等品牌,在南亚贩售的有Thyrox和Thyronorm品牌,在北美南美贩售的有Euthyrox、Levoxyl、Synthroid、Tirosint和Unithroid品牌,以及在孟加拉国贩售的有Thyrin和Thyrolar品牌。此外市面上也有许多学名药品牌流通。[4]

研究

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于2021年发表的一项综合分析报告,提出每周只服用一次甲状腺素,在治疗甲状腺功能低下症时,前六周的效果可能不如每天服用的理想。[45]

参考文献

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