跳转到内容

乙型肝炎疫苗

维基百科,自由的百科全书
乙型肝炎疫苗
一款日本生产的乙肝疫苗
疫苗说明
目标乙型肝炎
种类亚基疫苗
临床资料
商品名英语Drug nomenclatureRecombivax HB
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa607014
ATC码
识别信息
CAS号1802325-66-1  checkY
ChemSpider

乙型肝炎疫苗Hepatitis B vaccine),常简称乙肝疫苗。是用来预防乙型肝炎疫苗[1]。第一剂建议于出生后的24小时内就注射,要视情况决定之后还须追加第二或第三剂。这包括免疫功能不全的患者:例如患有艾滋病的人,或是早产儿。若是身心健康且有定期接种疫苗,则保护力可高达95% [1]

高风险族群会建议进行血液检测以确认疫苗的效用。有免疫功能问题的病人可能有追加注射疫苗的必要,但一般民众则大多不需要。曾受到乙型肝炎病毒感染且尚未有健全免疫力的病患,之后追加施打的疫苗应增加乙型肝炎免疫球蛋白英语Hepatitis B immune globulin,此疫苗会经由肌肉注射的方式接种[1]

乙型肝炎疫苗较少会引发严重的副作用,在注射的当下可能会感到些许疼痛。在怀孕或是哺乳期间依旧可以施打疫苗。并没有证据显示乙肝疫苗和格林-巴利症候群有相关性 。现今使用的疫苗是利用DNA重组技术制成的,可以单独使用或和其他疫苗混合施打[1]

第一种乙肝疫苗是在1981年经美国核准[2],1986年另一种更加安全的疫苗获批上市[1],均由美国微生物学家莫里斯·希勒曼的团队研发[3][4]。由于乙肝可引发肝癌,该疫苗也被视为首款抗癌疫苗,获得广泛使用[5][6]。目前此药名列世界卫生组织基本药物标准清单内,同时也是基础医疗里很重要的药物之一[7]。2014年单剂的量贩价介于0.58至13.20美元间[8],在美国的售价则落在50到100美元的区间内[9]

疫苗介绍

[编辑]

免疫机制

[编辑]

疫苗包括一种病毒包膜蛋白,也就是乙肝表面抗原(HBsAg),目前是基因工程改造过的(乙肝酵母转基因重组疫苗),可以产生乙肝表面抗原的酵母制造[10]。之后免疫系统会产生乙肝表面蛋白的抗体(anti-HB),抗体及免疫系统的记忆性让人体可以对抗乙型肝炎[11]

接种对象

[编辑]

若母亲为乙型肝炎带原者,婴儿会在出生24小时内[12]接种乙型肝炎疫苗,并注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)[13],若出生后临床状况稳定则越早注射越好[12]。现今很多国家注射疫苗以对付乙型肝炎。有很多国家乙型肝炎感染的几率较高,新生儿接种乙型肝炎疫苗不只可以降低感染的风险,也显著的减少了肝癌的病例。像台湾1984年实施的乙型肝炎接种计划也和其儿童肝癌发生率的下降有关[14][15]

在英国,会提供乙型肝炎疫苗给男男性接触人群,这是性健康检查的一部分,在爱尔兰也有类似的措施[16]。许多地区的所有医疗护理人员及相关实验室人员,都要接受乙型肝炎疫苗接种[17]美国疾病控制与预防中心建议糖尿病病患都接受乙型肝炎疫苗接种[18]

疫苗效用

[编辑]

在首次完成三剂乙型肝炎疫苗注射后一到四个月会抽一次血,检验乙型肝炎病毒表面抗体(anti-hepatitis B surface antigen antibody(anti-Hbs))的数值是否超过100 mIU/ml[19]:超过则代表个体对疫苗已经产生适当的免疫反应,通常百分之85到90的人注射完疫苗后会产生反应[20]。乙型肝炎表面抗体数值介在10 到 100 mIU/ml 之间视为对疫苗反应不佳,这些人需要在检验出来后再额外注射一剂疫苗,但不需要隔一段时间后再抽血评估[20]

乙型肝炎表面抗体数值落在10 mIU/ml以内表示个体对疫苗不反应,这些人在抽血检查以排除是否过去曾感染乙肝或现在正处于感染阶段,并且接受额外三剂乙型肝炎疫苗注射,注射完成后经一到四个月再抽血检测乙型肝炎表面抗体数值。那些在第二次疫苗注射疗程后依旧对疫苗没有反应的人[21],可能会对皮内注射、高剂量疫苗[22],或是A型乙型肝炎结合疫苗有反应[23],而对疫苗依旧没有反应的人如果之后暴露到乙型肝炎病毒,会需要注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)[20]

对疫苗反应不佳的人通常是因为以下因素:超过40岁、肥胖、抽烟或酗酒[24],尤其是有严重肝病患者[25]。 免疫抑制的病人或接受肾脏透析的病人也可能对疫苗反应较差或需要更大剂量、频率的疫苗注射[20]。至少已有一个研究指出,乙型肝炎的疫苗在HIV患者体内较难生效[26]

保护期

[编辑]

目前认为疫苗只能提供五到七年的免疫保护[27][28],但随后发现人体免疫记忆功能会发展出长期免疫。长期免疫会长久维持而不受体内抗体减少的影响,因此在疫苗成功建立对乙型肝炎病毒免疫功能的个体中,终生不需要再做抗体数值追踪及补打疫苗[29][30]。在长期实验中,那些施打疫苗一开始即有适当抗体数量的个体,疫苗保护力至少维持25年[31]。英国的指导方针建议对于需要持续保护力的人群,例如医药卫生工作者,至少每五年施打一剂疫苗[20]

副作用

[编辑]

近来有多项研究聚焦在观察成人施打重组乙型肝炎疫苗与多发性硬化症(MS)间的关连。大部分已发表的科学研究多数都不认为乙型肝炎疫苗和脱髓鞘疾病(如:多发性硬化症)有任何关系[32]。只有一篇发表于2004年的研究显示,在注射疫苗后的三年内,发病的几率有显著提升[33]。这当中有部分研究所采用的方法是饱受批评的。而这样的争议也误导大众对于注射乙肝疫苗的想法,在少数几个国家,孩童中有施打乙肝疫苗的人数依旧偏低。2006年的另一篇研究得出的结论是,并没有任何证据证明乙肝疫苗和婴儿猝死症、慢性疲劳症候群或是多发性硬化症之间有任何关系[34]。于2007年公布的研究认为,乙肝疫苗并不会增加幼童时期罹患初期多发性硬化症的风险[35]。2009年有一项研究针对乙型肝炎疫苗和中枢神经炎症性脱髓鞘病间的关系进行研究,发现乙型肝炎疫苗其实是相对安全的,真正有疑虑的是安在时(Engerix B vaccine)疫苗似乎会增加男婴罹患中枢神经炎症性脱髓鞘病的风险,且高达三倍之多[36]。但该研究也被批评,所用的研究方法尚有待商榷[37]

生产厂商

[编辑]
葛兰素史克生产的乙肝疫苗(Engerix-B

目前常见的商品名包括(这些疫苗都是经肌肉注射):

世界卫生组织也推荐可使用“五价疫苗(Pentavalent vaccine)”,混合了针对白喉破伤风百日咳B型流感嗜血菌以及乙肝的疫苗[38]。现阶段还缺乏决定性的证据,来了解到底五价疫苗和其他这些疫苗的共同作用或是关系[39]

研发历史

[编辑]

早期研发

[编辑]

乙型肝炎疫苗的开发是在1963年开始的,当时在大通福克斯癌症中心英语Fox Chase Cancer Center工作的医师及遗传学家巴鲁克·布隆伯格在一位澳大利亚原住民的血浆含有他称为“澳洲抗原”(现在的乙肝表面抗原)的蛋白质,并发现在白血病患者与唐氏综合症患者的澳抗很普遍[40]。1968年时,纽约血液中心英语New York Blood Center的病毒学家阿尔弗雷德·卜林斯(Alfred Prince)发现一位病人输血前没有澳抗,输血后罹患肝炎并且有了澳抗,因此断定此蛋白质是导致“血清型肝炎”(乙型肝炎)病毒的一部分[41]。1969年10月,布隆伯格等人申请了疫苗生产专利,并在1971年左右引起了知名疫苗厂商默克药厂的兴趣[42]

人血灭活乙肝疫苗

[编辑]

美国默克药厂的微生物家/疫苗学家莫里斯·希勒曼将血清和胃蛋白酶尿素甲醛混合后再过滤,得到的产物可以作安全的疫苗。希勒曼推测他可以将乙肝表面蛋白质注射到病患体内作为疫苗。在理论上这相当安全,因为这些多余的表面蛋白缺乏感染性病毒的DNA。免疫系统会识别这些蛋白质是外来物质,因此会产生特定形状,可和蛋白质结合的抗体,用来摧毁这些蛋白质。因此以后若病患感染了乙型肝炎,免疫系统可以及时产生保护性抗体,在病毒对人体有不良影响之前就破坏病毒[43]

希勒曼收集同性恋男性及娱乐性药物使用者(已知较容易患病毒性肝炎的族群)的血液,当时是1970年代末期,医学界还不知道HIV的存在,故血液样本中除了乙肝表面蛋白外,可能也包括HIV。希勒曼设计了一个有许多步骤的制程来纯化血液,使其中只包括乙肝表面蛋白,消灭了其中所有当时已知的病毒,希勒曼相信此疫苗是安全的[43]

用血液制成乙肝疫苗进行的首次大规模临床试验,是以男同性恋者作为研究对象以对应他们所处在的高风险状态的。但之后希勒曼的疫苗却被误认为引燃艾滋病散播的元凶,因此受到抨击。虽然纯化血液所取得的疫苗看起来十分可疑,但它却的确绝对不含艾滋病毒,疫苗纯化的过程已经消灭了所有的病毒——包含艾滋病毒在内[43],此疫苗也在1981年合法上市[3]

重组酵母乙肝疫苗

[编辑]
2017年全球乙型肝炎发病率地图

1980年代初,莫里斯·希勒曼的团队与加州大学旧金山分校华盛顿大学的科学家展开合作,成功将乙型肝炎抗原放进酵母中,制成了世界上第一剂重组疫苗(Hepatitis B recombinant),而由血液制成的乙型肝炎疫苗则退出市场[3][44][45]。其中,1981年,加州大学旧金山分校的威廉·J·鲁特英语William J. Rutter巴勃罗·DT·瓦伦苏埃拉英语Pablo DT Valenzuela以及加州大学伯克利分校的爱德华·彭霍特(Edward Penhoet)在旧金山湾区爱莫利维尔成立了奇龙公司英语Chiron Corporation,与默克药厂展开合作[46][47]。成重组疫苗的作法是将产生表面蛋白的基因放进酿酒酵母中,因此酵母只会产生不具感染性的表面蛋白,疫苗中不会有真正病菌的DNA[43]。1986年7月,希勒曼等人研发的重组疫苗获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市[44][48],且目前仍在使用[48]。由于乙肝可引发肝癌,该疫苗也被视为首款人体的抗癌疫苗,获得广泛使用[5][6]

1976年,巴鲁克·布隆伯格获得诺贝尔生理学或医学奖(与研究库鲁病的丹尼尔·卡尔顿·盖杜谢克分享)[49]。2002年,布隆伯格出版了《Hepatitis B: The Hunt for a Killer Virus[50]。依照保罗·奥菲特英语Paul A. Offit-撰写莫里斯·希勒曼传记的人,也是希勒曼熟识的疫苗学家-的说法:

“(布隆伯格)声称乙型肝炎疫苗是他的贡献,希勒曼的名字只提到了一次。布隆伯格没有提到希勒曼才知道如何使乙型肝炎病毒去活化,如何杀死其他污染的病毒、如何完全去除血液中其他的蛋白质,又维持表面蛋白的结构完整。布隆伯格识别出了澳洲抗原,这是很重要的第一步,但后面的这几步(也是疫苗制造的关键)是希勒曼完成的。最后希勒曼提到:‘我认为他(布隆伯格)有很大的功劳,可是他不认为其他人也有功劳。’”[51]

中国大陆

[编辑]
乙型肝炎及疫苗介绍手册(6页)

1971年,文化大革命期间,许多科学研究、教育教学工作尚未恢复,时值中美关系、中日关系解冻。时任北京医学院副院长汉斯·米勒德国犹太裔共产党员、医学博士,抗战时来华担任八路军军医,1951年加入中国籍)陪同妻子中村京子回日本探亲,考察了日本刚研制出的乙肝病毒检测和诊断技术,并带了几盒检测试剂回到中国,并立即召集会议,给北京医学院几个附属医院研究使用[52]。1973年初,米勒等领导向中国政府申请,派遣北医人民医院陶其敏等前往日本学习最新的整套血凝法检测技术。[52]。学成归国后,研究小组在少量人群中调查乙肝病毒感染情况,检测结果显示30人中有4个人澳抗阳性。很快,陶其敏等从日本带回来的检测板用完了,考虑到当时的国情,继续进口检测板很困难。陶其敏等开始用了4个月时间研制出乙肝检测试剂盒。1973年10月,陶其敏等到日本东京参加西太平洋肝炎实验室工作会议,带去了中国自研的乙肝检测试剂板通过了技术验证。试剂盒很快在全国推广,在全国举办检测培训班。根据大量的抽样检测,估算出当时中国澳抗阳性约有1.2亿人。

1975年4月,米勒、陶其敏等人注意到美国科学家莫里斯·希勒曼采用乙肝病毒感染者的血液制作血源乙肝疫苗的工作,在了解国外研究大体内容的基础上,对具体技术和工艺进行了摸索[52][53]。7月1日,陶其敏、冯百芳等人的团队研制出中国大陆第一代血源性乙肝疫苗,被称为“7571疫苗[52][53]。8月29日,陶其敏、冯百芳等人在自己身上进行了人体试验[52],每天测量体温,每周抽一次血化验,三个月后抗体终于出现了。随后北医人民医院的许多领导干部、医护同事也积极加入疫苗接种试验,临床数据表明健康人群注射疫苗之后大部分人都产生了抗体。此后又对疫苗做了五次较大的改革,并先后在北京江苏启东县(中国肝癌第一高发县)和广西南宁地区进行了小范围人群预防接种观测试验,抗体阳转率达到了92.3%。最终将疫苗技术转让给了卫生部长春生物制品研究所,全国约有四千万人接种该疫苗[52][53]。中国成为世界上第三个研制成功乙型肝炎疫苗并用于人群的国家[53]。2000年,“7571”疫苗停止使用。

1970、80年代,中国大陆出现乙肝疫情大爆发,全国约有1.2亿名乙肝病毒(HBV)携带者,占当时全球HBV携带者的三分之一,是全球乙肝疾病负担最严重的国家[52][54]。按照世界卫生组织全球乙肝流行程度的划分标准,当时的中国大陆被列为“乙肝高流行地区”(人群HBsAg流行率≥8%)[54]

1988年9月,中国政府代表团赴美国,与默克药厂默沙东公司)谈判重组酵母乙肝疫苗技术转让的细节[54]。1989年9月,由美国默克药厂(默沙东)将重组酵母乙肝疫苗的技术转让给中方,收取700万美元作为培训中方人员和支付美方参与者劳务的成本,此外不再收取专利费和利润[55][56]。1990年底,中方派出技术人员前往美国学习,而18个月后,美国的一批员工又来到中国,协助疫苗投产[55][56]。1993年10月,北京生物制品研究所的重组酵母乙肝疫苗车间逐渐投产,此后深圳康泰生物制品的生产车间也投入生产[54][55]。中国大陆成功生产出第一批“基因工程乙肝疫苗,此后两家工厂年总产量为4000万剂,可满足中国大陆所有新生儿的接种需要[54][55]

2001年12月,中国卫生部和财政部联合下发了《将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫的通知》,宣布自2002年起,乙肝疫苗被正式纳入全国儿童计划免疫范围[54]。2005年6月1日起,开始实行《疫苗流通和预防接种管理条例》,规定所有国家免疫规划内的疫苗实施免费接种,中国新生儿乙肝疫苗预防接种实现了全部免费[54]

新型疫苗研究

[编辑]

因为针剂型的乙型肝炎疫苗之制程与冷冻程序所费不赀,这使得此疫苗在发展中国家较不普及。有鉴于此,研究者已经开始进行生物工程研究,希望可以找出制作疫苗内所需成分的植物,日后人们只要借着食用该植物就可得到如同接种疫苗的效果。马铃薯、香蕉、莴苣、胡萝卜以及烟草等植物都借由基因工程改造来制作乙肝疫苗的组成成分。

要制作疫苗所需的基因工程植物之制成程序包括;从乙型肝炎的基因组中解读出乙肝表面抗原的组成密码,并以新的细菌质体取代之。该细菌会感染植物,接着再制造出表面抗原。当人们吃下植物后,身体就会自动产生对应表面抗原的抗体。现阶段,可食用疫苗的功效仍有待提升,而且每株植物的疫苗剂量更须调控,再来就是培育过程中土地的分配管控,但纵使有以上种种问题,科学家们依旧认为这对于让乙肝疫苗在相对落后国家的普及是一大福音。

参考文献

[编辑]
  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Hepatitis B vaccines WHO position paper (PDF). Weekly epidemiological record. 2 Oct 2009, 40 (84): 405–420 [2016-03-24]. (原始内容存档 (PDF)于2015-12-02). 
  2. ^ Moticka, Edward J. A Historical Perspective on Evidence-Based Immunology. Newnes. 2015-11-25: 336 [2016-03-24]. ISBN 978-0-12-398375-6. (原始内容存档于2015-12-22) (英语). 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Tulchinsky, Theodore H. Maurice Hilleman: Creator of Vaccines That Changed the World. Case Studies in Public Health. 2018: 443–470 [2021-01-09]. PMC 7150172可免费查阅. doi:10.1016/B978-0-12-804571-8.00003-2. (原始内容存档于2021-01-17). 
  4. ^ Oransky, Ivan. Maurice R Hilleman. The Lancet. 2005-05-14, 365 (9472): 1682. ISSN 0140-6736. PMID 15912596. doi:10.1016/S0140-6736(05)66536-1 (英语). 
  5. ^ 5.0 5.1 Chang, Mei-Hwei. Hepatitis B virus and cancer prevention. Recent Results in Cancer Research. Fortschritte Der Krebsforschung. Progres Dans Les Recherches Sur Le Cancer. 2011, 188: 75–84 [2021-02-13]. ISSN 0080-0015. PMID 21253790. doi:10.1007/978-3-642-10858-7_6. (原始内容存档于2022-03-08). 
  6. ^ 6.0 6.1 Vaccine for Hepatitis B. Hepatitis B Foundation. [2021-02-13]. (原始内容存档于2022-05-12) (英语). 
  7. ^ WHO Model List of EssentialMedicines (PDF). World Health Organization. October 2013 [22 April 2014]. (原始内容存档 (PDF)于2016-04-11). 
  8. ^ Vaccine, Hepatitis B. International Drug Price Indicator Guide. [6 December 2015]. [永久失效链接]
  9. ^ Hamilton, Richart. Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. 2015: 314. ISBN 9781284057560. 
  10. ^ Hepatitis B Vaccine from Merck. [2010-05-09]. (原始内容存档于2010-04-21). 
  11. ^ CDC Viral Hepatitis. Atlanta, Georgia: Centers for Disease Control and Prevention. 2009-07-24 [2009-10-22]. (原始内容存档于2019-05-24). 
  12. ^ 12.0 12.1 衛生福利部疾病管制署專業人士版. [2016-03-25]. (原始内容存档于2016-04-15). 
  13. ^ Mast, Eric E.; Margolis, Harold S.; Fiore, Anthony E.; Brink, Edward W.; Goldstein, Susan T.; Wang, Susan A.; Moyer, Linda A.; Bell, Beth P.; Alter, Miriam J. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR. Recommendations and reports: Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports. 2005-12-23, 54 (RR-16): 1–31 [2021-04-06]. ISSN 1545-8601. PMID 16371945. (原始内容存档于2021-05-11). 
  14. ^ Chang, Mei-Hwei; Chen, Chien-Jen; Lai, Mei-Shu; Hsu, Hsu-Mei; Wu, Tzee-Chung; Kong, Man-Shan; Liang, Der-Cherng; Shau, Wen-Yi; Chen, Ding-Shinn. Universal Hepatitis B Vaccination in Taiwan and the Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Children. New England Journal of Medicine. 1997-06-26, 336 (26): 1855–1859. ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJM199706263362602 (英语). 
  15. ^ B型肝炎疫苗接種與盛行率之下降. [2016-03-25]. (原始内容存档于2017-02-20). 
  16. ^ Hepatitis B vaccine. www.nhs.uk. [2016-03-25]. (原始内容存档于2017-06-28). 
  17. ^ Joint Committee on Vaccination and Immunisation. Chapter 12 Immunisation of healthcare and laboratory staff—Hepatitis B. Immunisation Against Infectious Disease 2006 ("The Green Book") 3rd. Edinburgh: Stationery Office. 2006: 468 [2016-03-25]. ISBN 0-11-322528-8. (原始内容 (PDF)存档于2013-01-07). 
  18. ^ Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of hepatitis B vaccination for adults with diabetes mellitus: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR. Morbidity and mortality weekly report. 2011-12-23, 60 (50): 1709–1711 [2021-04-06]. ISSN 1545-861X. PMID 22189894. (原始内容存档于2021-05-12). 
  19. ^ 衛生福利部疾病管制署專業人士版. [2016-03-25]. (原始内容存档于2016-04-17). 
  20. ^ 20.0 20.1 20.2 20.3 20.4 Joint Committee on Vaccination and Immunisation. Chapter 12 Immunisation of healthcare and laboratory staff—Hepatitis B. Immunisation Against Infectious Disease 2006 ("The Green Book") 3rd. Edinburgh: Stationery Office. 2006: 468 [2016-03-25]. ISBN 0-11-322528-8. (原始内容 (PDF)存档于2013-01-07). 
  21. ^ King, J. W.; Taylor, E. M.; Crow, S. D.; White, M. C.; Todd, J. R.; Poe, M. B.; Conrad, S. A.; Gelder, F. B. Comparison of the immunogenicity of hepatitis B vaccine administered intradermally and intramuscularly. Reviews of Infectious Diseases. 1990-11, 12 (6): 1035–1043. ISSN 0162-0886. PMID 2148433. doi:10.1093/clinids/12.6.1035. 
  22. ^ Levitz, R. E.; Cooper, B. W.; Regan, H. C. Immunization with high-dose intradermal recombinant hepatitis B vaccine in healthcare workers who failed to respond to intramuscular vaccination. Infection Control and Hospital Epidemiology. 1995-02, 16 (2): 88–91 [2021-04-06]. ISSN 0899-823X. PMID 7759824. doi:10.1086/647062. (原始内容存档于2021-04-15). 
  23. ^ Cardell, Kristina; Åkerlind, Britt; Sällberg, Matti; Frydén, Aril. Excellent Response Rate to a Double Dose of the Combined Hepatitis A and B Vaccine in Previous Nonresponders to Hepatitis B Vaccine. The Journal of Infectious Diseases. 2008-08, 198 (3): 299–304 [2021-04-06]. ISSN 0022-1899. doi:10.1086/589722. (原始内容存档于2017-02-07) (英语). 
  24. ^ Roome, A. J. Hepatitis B vaccine responsiveness in Connecticut public safety personnel. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1993-12-22, 270 (24): 2931–2934. doi:10.1001/jama.270.24.2931. 
  25. ^ Rosman, A. S.; Basu, P.; Galvin, K.; Lieber, C. S. Efficacy of a high and accelerated dose of hepatitis B vaccine in alcoholic patients: a randomized clinical trial. The American Journal of Medicine. 1997-09, 103 (3): 217–222 [2021-04-06]. ISSN 0002-9343. PMID 9316554. doi:10.1016/s0002-9343(97)00132-0. (原始内容存档于2021-02-25). 
  26. ^ Pasricha, Neelam; Datta, Usha; Chawla, Yogesh; Singh, Surjit; Arora, Sunil K; Sud, Archana; Minz, Ranjana W; Saikia, Biman; Singh, Haqeeqat. Immune responses in patients with HIV infection after vaccination with recombinant Hepatitis B virus vaccine. BMC Infectious Diseases. 2006-12, 6 (1): 65 [2021-04-06]. ISSN 1471-2334. PMC 1525180可免费查阅. PMID 16571140. doi:10.1186/1471-2334-6-65. (原始内容存档于2021-03-08) (英语). 
  27. ^ Krugman, S.; Davidson, M. Hepatitis B vaccine: prospects for duration of immunity.. The Yale Journal of Biology and Medicine. 1987, 60 (4): 333–339 [2021-04-06]. ISSN 0044-0086. PMC 2590237可免费查阅. PMID 3660859. (原始内容存档于2021-03-08). 
  28. ^ Petersen, Kenneth M.; Bulkow, Lisa R.; McMahon, Brian J.; Zanis, Carolyn; Getty, Marilyn; Peters, Helen; Parkinson, Alan J. Duration of hepatitis B immunity in low risk children receiving hepatitis B vaccinations from birth. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2004-07, 23 (7): 650–655 [2021-04-06]. ISSN 0891-3668. PMID 15247604. doi:10.1097/01.inf.0000130952.96259.fd. (原始内容存档于2021-05-07). 
  29. ^ Gabbuti, Andrea; Romanò, Luisa; Blanc, Pierluigi; Meacci, Francesca; Amendola, Antonella; Mele, Alfonso; Mazzotta, Francesco; Zanetti, Alessandro R. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination in a cohort of Italian healthy adolescents. Vaccine. 2007-04-20, 25 (16): 3129–3132 [2021-04-06]. ISSN 0264-410X. PMID 17291637. doi:10.1016/j.vaccine.2007.01.045. (原始内容存档于2021-02-28). 
  30. ^ Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immunity? European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Lancet (London, England). 2000-02-12, 355 (9203): 561–565 [2021-04-06]. ISSN 0140-6736. PMID 10683019. doi:10.1016/S0140-6736(99)07239-6. (原始内容存档于2021-02-24). 
  31. ^ Van Damme, Pierre; Van Herck, Koen. A review of the long-term protection after hepatitis A and B vaccination. Travel Medicine and Infectious Disease. 2007-03, 5 (2): 79–84 [2021-04-06]. ISSN 1477-8939. PMID 17298912. doi:10.1016/j.tmaid.2006.04.004. (原始内容存档于2021-02-25). 
  32. ^ CDC - Hepatitis B and Multiple Sclerosis ( MS) - Vaccine Safety. cdc.gov. [2016-03-25]. (原始内容存档于2017-12-22). 
  33. ^ Hernan, M. A.; Jick, S. S.; Olek, M. J.; Jick, H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: A prospective study. Neurology. 2004-09-14, 63 (5): 838–842. ISSN 0028-3878. doi:10.1212/01.WNL.0000138433.61870.82 (英语). 
  34. ^ Zuckerman, Jane N. Protective efficacy, immunotherapeutic potential, and safety of hepatitis B vaccines. Journal of Medical Virology. 2006-02, 78 (2): 169–177 [2021-04-06]. ISSN 0146-6615. PMID 16372285. doi:10.1002/jmv.20524. (原始内容存档于2021-02-24). 
  35. ^ Mikaeloff, Yann; Caridade, Guillaume; Rossier, Mélanie; Suissa, Samy; Tardieu, Marc. Hepatitis B vaccination and the risk of childhood-onset multiple sclerosis. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 2007-12, 161 (12): 1176–1182 [2021-04-06]. ISSN 1538-3628. PMID 18056563. doi:10.1001/archpedi.161.12.1176. (原始内容存档于2021-05-06). 
  36. ^ Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology. 2009 [2016-03-25]. (原始内容存档于2010-10-29). 
  37. ^ Global Advisory Committee on Vaccine Safety: response to the paper (in press) by Y. Mikaeloff and colleagues in Neurology entitled "Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood". World Health Organization. 2008 [2016-03-25]. (原始内容存档于2016-03-22). 
  38. ^ FREQUENTLY ASKED QUESTIONS ON PENTAVALENT (PDF). 世界卫生组织(WHO). [2021-08-26]. (原始内容 (PDF)存档于2021-08-26) (英语). 
  39. ^ Bar-On, Edna S.; Goldberg, Elad; Hellmann, Sarah; Leibovici, Leonard. Combined DTP-HBV-HIB vaccine versus separately administered DTP-HBV and HIB vaccines for primary prevention of diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B and Haemophilus influenzae B (HIB). The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012-04-18, (4): CD005530 [2021-04-06]. ISSN 1469-493X. PMID 22513932. doi:10.1002/14651858.CD005530.pub3. (原始内容存档于2021-02-25). 
  40. ^ Blumberg, Baruch S. A "New" Antigen in Leukemia Sera. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1965-02-15, 191 (7): 541 [2022-05-27]. ISSN 0098-7484. doi:10.1001/jama.1965.03080070025007. (原始内容存档于2020-09-03) (英语). 
  41. ^ Howard, Colin; Zuckerman, Arie J. Hepatitis viruses of man. Boston: Academic Press. 1979: 16–18. ISBN 0-12-782150-3. 
  42. ^ Blumberg, Baruch S. Hepatitis B: The Hunt for a Killer Virus. Princeton University Press. 2002 [2021-08-03]. ISBN 978-0-691-00692-5. (原始内容存档于2021-08-03) (英语). 
  43. ^ 43.0 43.1 43.2 43.3 C, Anna. World Hepatitis Day: The History of the Hepatitis B Vaccine. Planned Parenthood Advocates of Arizona. 2012-07-26 [2021-04-06]. (原始内容存档于2021-01-20) (美国英语). 
  44. ^ 44.0 44.1 Vaccine Development & Licensing Events. History of Vaccines. [2021-02-13]. (原始内容存档于2022-04-16) (英语). 
  45. ^ Huzair, Farah; Sturdy, Steve. Biotechnology and the transformation of vaccine innovation: The case of the hepatitis B vaccines 1968–2000. Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences. 2017-08, 64: 11–21 [2021-02-13]. ISSN 1369-8486. PMC 5541201可免费查阅. PMID 28511068. doi:10.1016/j.shpsc.2017.05.004. (原始内容存档于2022-04-25). 
  46. ^ THE HEPATITIS B STORY (PDF). 美国国家科学院. [2021-02-14]. (原始内容 (PDF)存档于2021-07-28) (英语). 
  47. ^ Fisher, Lawrence M. Biotechnology Spotlight Now Shines On Chiron. New York Times. October 13, 1986 [2016-03-25]. (原始内容存档于2016-03-04). 
  48. ^ 48.0 48.1 Offit, Paul A. Chapter 8: Blood. Vaccinated: One Man’s Quest to Defeat the World’s Deadliest Diseases (PDF). HarperCollins. 2007: 115–126, 136–140 [2021-02-14]. (原始内容 (PDF)存档于2021-10-05). 
  49. ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1976. NobelPrize.org. [2021-08-03]. (原始内容存档于2020-05-23) (英语). 
  50. ^ Blumberg, Baruch (2002), Hepatitis B: The Hunt for a Killer Virus, Princeton: Princeton University Press.
  51. ^ Offit, Paul A. Vaccinated:One Man's Quest to Defeat the World's Deadliest Diseases. New York: Smithsonian Books/Collins, pp 135-136. 2007. .
  52. ^ 52.0 52.1 52.2 52.3 52.4 52.5 52.6 陶其敏:在自己身上试验了我国第一支乙肝疫苗. 北京大学. 2017-11-17. (原始内容存档于2021-08-03) (中文). 
  53. ^ 53.0 53.1 53.2 53.3 万承源; 宋世锋. 中国的第一支乙肝疫苗 是她们用自己的身体“试”出来的. 人民网. 《扬子晚报》. 2018-08-02. (原始内容存档于2021-08-03) (中文). 
  54. ^ 54.0 54.1 54.2 54.3 54.4 54.5 54.6 乙肝疫苗技术转让中国30周年, 默沙东参与者追忆历史细节. 澎湃新闻. 2019-11-10. (原始内容存档于2021-07-09) (中文). 
  55. ^ 55.0 55.1 55.2 55.3 一支疫苗里的合作“基因”. 新华网. 《中国青年报》. 2019-12-04. (原始内容存档于2021-02-02) (中文). 
  56. ^ 56.0 56.1 为了一个没有乙肝的中国. 战胜乙肝网. 2018-04-06. (原始内容存档于2020-08-05) (中文).