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亮丙瑞林

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亮丙瑞林
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Lupron、Eligard、Lucrin、Lupaneta及其他
其他名称leuprolide、leuprolidine、A-43818、Abbott-43818、DC-2-269及TAP-144
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa685040
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径植入式, 皮下注射, 肌肉注射
药物类别促性腺素释素相似剂（英语：GnRH analogue）、促性腺素释素刺激剂（英语：GnRH agonist）;及抗促性腺素（英语：Antigonadotropin）
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物半衰期3小时
排泄途径肾脏
识别信息
  • N-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[5-(diaminomethylideneamino)-1-
    [2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-pentan-2-
    yl]carbamoyl]-3-methyl-butyl]carbamoyl]-3-methyl-
    butyl]carbamoyl]-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]
    carbamoyl]-2-hydroxy-ethyl]carbamoyl]-2-(1H-indol-3-
    yl)ethyl]carbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-5-oxo-
    pyrrolidine-2-carboxamide
CAS号53714-56-0（
74381-53-6 (acetate)）  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.161.466 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C59H84N16O12
摩尔质量1,209.42 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(cc2)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4c3cccc4)NC(=O)[C@H](Cc5c[nH]cn5)NC(=O)[C@@H]6CCC(=O)N6
  • InChI=1S/C59H84N16O12/c1-6-63-57(86)48-14-10-22-75(48)58(87)41(13-9-21-64-59(60)61)68-51(80)42(23-32(2)3)69-52(81)43(24-33(4)5)70-53(82)44(25-34-15-17-37(77)18-16-34)71-56(85)47(30-76)74-54(83)45(26-35-28-65-39-12-8-7-11-38(35)39)72-55(84)46(27-36-29-62-31-66-36)73-50(79)40-19-20-49(78)67-40/h7-8,11-12,15-18,28-29,31-33,40-48,65,76-77H,6,9-10,13-14,19-27,30H2,1-5H3,(H,62,66)(H,63,86)(H,67,78)(H,68,80)(H,69,81)(H,70,82)(H,71,85)(H,72,84)(H,73,79)(H,74,83)(H4,60,61,64)/t40-,41-,42-,43+,44-,45-,46-,47-,48-/m0/s1 ☒N
  • Key:GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N ☒N

亮丙瑞林（INN:leuprorelin，也称为leuprolide），是一种人工合成的激素（荷尔蒙），用于治疗摄护腺癌、乳癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟，也可作为性别肯定激素治疗中的的一种用药，或对暴力性犯罪者进行化学去势用途。[10][11][12]

此药物透过肌肉注射、皮下注射或是植入式路径给药。[10]

亮丙瑞林属于促性腺素释素相似剂（英语：GnRH analogue）类药物。[10]它的作用机制是降低促性腺激素，进而减少睾酮和雌二醇在用者体内的含量。[10]

使用后常见的副作用有潮热、情绪不稳、睡眠困难、头痛以及注射部位疼痛。[10]其他可能的副作用有高血糖、过敏反应和脑下垂体问题。[10]个体于怀孕期间使用可能会对胎儿发育造成伤害。[10]

亮丙瑞林于1973年取得专利，并于1985年在美国获准用于医疗用途。[10][13]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之内。[11]市售品牌包括Lupron等。[10]

医疗用途

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亮丙瑞林可用于治疗对荷尔蒙会发生反应的癌症，例如摄护腺癌和乳癌。它也可用于治疗雌激素依赖性（受雌激素驱动）疾病，例如子宫内膜异位症[14]或子宫肌瘤。

此外，亮丙瑞林可用于治疗男性和女性的性早熟，[15]并在体外受精（IVF）的控制性卵巢刺激周期中，预防过早排卵。不过，因为使用此药物存在胎儿发生先天性障碍的风险，Lupron的药物标签中建议个体在考虑怀孕时就不应使用，因而前述所说的用途仍存在争议。[16]

亮丙瑞林可用于降低接受环磷酰胺化疗的女性发生原发性卵巢功能低下的风险。[17]

此外，它与曲普瑞林（英语：Triptorelin）和戈舍瑞林一同用于延迟跨性别青少年（英语：transgender youth）的青春期，直到他们达到足够年龄，可开始接受性别肯定激素治疗。[18]研究人员建议，在青春期发育到坦纳分期2-3阶段（通常在12岁以后）时使用青春期阻断剂，然后在16岁时开始性别肯定激素治疗。然而这种药物使用方式属于仿单标示外使用（off-label use），尚未获得美国食品药物管理局（FDA）的批准，关于青春期阻断剂长期影响的数据，存在不同的观点和研究结果，且仍在持续累积中。[19]

亮丙瑞林有时也可用作螺内酯和醋酸环丙孕酮等抗雄激素的替代品，用于抑制跨性别女性的睾酮生成。[20][21][22]它也用于抑制跨性别男性的雌激素生成。[23]

此外，亮丙瑞林被认为是一种治疗性偏离的可能方法。[24]研究已测试亮丙瑞林用于降低恋童癖及其他性偏离案例的性冲动。[25][26]

副作用

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注射亮丙瑞林后的常见副作用：注射部位红肿/灼热/刺痛/疼痛/瘀青、潮热（脸部潮红）、出汗增加、盗汗、疲劳、头痛、胃部不适、恶心、腹泻、勃起功能障碍、睾丸萎缩、[8]便秘、胃痛、乳房肿胀或压痛、痤疮、关节/肌肉疼痛、睡眠困难（失眠）、性欲减退、阴道不适/干涩/瘙痒/分泌物、阴道出血、脚踝/足部肿胀、夜间排尿增多、头晕、女性儿童在亮丙瑞林治疗的前两个月期间出现的突破性出血（在应该没有月经的时候，却出现阴道出血）、虚弱、寒颤、湿冷皮肤、皮肤发红、瘙痒或脱皮、睾丸疼痛、抑郁或记忆问题。[27]亮丙瑞林引起的男性女乳症发生率约为3%到16%。[28]

一群在儿童时期因性早熟而服用亮丙瑞林的女性，出现骨质疏松症和牙齿变脆的几率异常高。然而FDA尚未确认这些情况是由亮丙瑞林所引起。[29]

治疗初期的荷尔蒙短暂飙升

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在指定为生理男性个体的黄体成长素释放激素（LHRH）促效剂治疗初期，会出现一个显著的现象，称为亮丙瑞林导致的睾酮水平飙升（Lupron flare）。这是指在治疗的前1至2周内，睾酮水平会暂时性飙升约50%。这种上升是LHRH促效剂最初刺激黄体成长素（LH）的反应，导致睾酮水平在预期下降之前先行升高。

对于接受LHRH促效剂，作为性别肯定护理一部分的个体来说，这种睾酮的暂时性增加可能会特别令人困扰，加剧性别焦虑和不适。为管理和缓解此类影响，医疗卫生提供者通常会在此阶段开立抗雄激素，以阻断不必要的睾酮升高并减轻相关不适。[30]

药理学

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作用机制

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亮丙瑞林是一种促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，作为脑下垂体GnRH受体的促效剂。

GnRH受体促效剂最初会增加脑下垂体前叶分泌黄体成长素和滤泡刺激素（FSH），并透过下丘脑-脑下垂体-性腺轴（英语：hypothalamic–pituitary–gonadal axis）（简称HPG轴）提高血清中的雌二醇和睾酮水平。然而此轴系统的正常运作需要下丘脑以脉冲式释放GnRH。

持续接触亮丙瑞林等促效剂数周后，会导致脑下垂体的GnRH受体去敏感化，不再产生反应（即下调作用）。这种去敏感化正是亮丙瑞林治疗的目的，因为它最终会减少LH和FSH的分泌，无论性别为何，都会导致性腺功能减退，并显著降低体内雌二醇和睾酮水平。[31][32]

市售剂型

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亮丙瑞林有多种剂型可供选择，包括但不限于：[33][34][35][36][37]

  • 短效型每日肌肉注射剂 (Lupron)[4]
  • 长效型肌肉注射剂 (Lupron Depot)[8][38][39][40]
  • 长效型皮下注射剂 (Eligard)[5]
  • 长效型皮下注射剂 (Fensolvi)[6]
  • 长效型皮下植入剂 (Viadur)[7]
  • 长效型甲磺酸亮丙瑞林 (Camcevi)，用于治疗晚期摄护腺癌[41]
  • 亮丙瑞林醋酸盐和炔诺酮醋酸盐共同包装组合 (Lupaneta Pack)[42][43]

化学

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亮丙瑞林的胜肽序列（蛋白质一级结构）为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt (其中Pyr = L-焦麸胺酰基)。

历史

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亮丙瑞林于1973年被发现，并首次取得专利，于1985年被引入医疗用途。[44][45]最初仅以每日注射剂型销售，但长效贮库注射剂型于1989年推出。[45]

核准

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  • Lupron注射剂于1985年4月9日获得FDA核准，用于治疗晚期前列腺癌。[46][4][44][45]
  • Lupron depot每月肌肉注射剂型于1989年1月26日获得FDA核准，用于晚期摄护腺癌的缓和治疗。[7]
  • Viadur于2000年3月6日获得FDA核准，用于晚期前列腺癌的缓和治疗。[5]
  • Eligard于2002年1月24日获得FDA批准，用于晚期摄护腺癌的缓和治疗。[5]
  • Fensolvi于2020年5月4日获得FDA核准，用于治疗儿童中枢性性早熟（HPG轴提早被活化）。[6][47]

社会与文化

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法律地位

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欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（英语：Committee for Medicinal Products for Human Use）（CHMP）于2022年3月24日接受一项正面意见，建议核准商品名称为Camcevi的上市许可。该药品将用于治疗成年男性中"荷尔蒙依赖型"的摄护腺癌，表示此种癌症对能降低睾酮水平的治疗有反应。[48]药品的申请者为Accord Healthcare S.L.U.。[48]Camcevi于2022年5在欧盟获准用于医疗用途。[9][49]]

名称

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此药物的通用名称、国际非专有药名（INN）及英国药典名称（英语：British Approved Name）（BAN）均为leuprorelin ，英国药典名称（修订）（BANM）和日本药典名称（英语：Japanese Accepted Name）（JAN）中为leuprorelin acetate（醋酸亮丙瑞林），美国采用名称（USAN）和美国药典（USP）中为leuprolide acetate（醋酸亮丙利特），意大利药品名称（英语：Denominazione Comune Italiana）（DCIT）中为leuprorelina，法国药品名称（英语：Dénomination Commune Française）（DCF）中为leuproréline 。[50][51][52][53]它也曾以开发代号A-43818、Abbott-43818、DC-2-269和TAP-144为人所知。[50][51][52][53]

亮丙瑞林由拜耳公司以品牌名Viadur销售，[7]由美国Tolmar公司以品牌名Eligard和Fensolvi销售。[5][6]此外，它曾由TAP Pharmaceuticals（1985年至2008年）销售，由Varian Pharmed（前身为 Varian Darou Pajooh）以品牌名Leupromer销售，并自2008年起由亚培公司以品牌名Lupron销售。

法律事件

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美国司法部、各州检察长以及亚培公司旗下的TAP Pharmaceutical Products，于2001年10月就联邦和州的联邦医疗保险诈欺以及亮丙瑞林药物非法行销相关的刑事和民事指控达成和解。[54]TAP共支付8.75亿美元，创下当时的历史新高。[55][56]这笔高达8.75亿美元的和解金细分为：2.9亿美元为违反《处方药行销法》的罚款，5.595亿美元用于解决向联邦医疗保险超额收费指控，以及2,550万美元偿还给50个州和华盛顿哥伦比亚特区，用于向各地的医疗补助计划提交虚假申请金额。[56]此案是由TAP前销售副总裁Douglas Durand和塔夫茨大学旗下的健康维护组织执业医师Joseph Gerstein根据《虚假申报法》提报。[55]Durand、Gerstein和塔夫茨大学共同分得和解金中的9,500万美元。[55]

此后虽然出现多起关于亮丙瑞林使用的诉讼，但均未胜诉成。[57][58]这些诉讼或是涉及药物过度开立处方，或是未充分警示副作用。FDA在在2010年至2013年间更新亮丙瑞林的药物标签，纳入血栓栓塞症（英语：thromboembolism）、骨密度流失和痉挛等风险的新安全资讯。[59]FDA随后声明，当按照核准的标签使用时，亮丙瑞林的益处大于风险。FDA自2017年以来持续评估亮丙瑞林与发生肌肉骨骼和结缔组织疼痛不适之间的关联性。[60]

研究

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截至2020年，医界正评估亮丙瑞林用于治疗轻度至中度阿兹海默症的可能性。[61]

一种亮丙瑞林的口服制剂正在开发中，用于治疗子宫内膜异位症。[62]该制剂也曾被开发用于治疗性早熟、前列腺癌和子宫肌瘤，但针对这些用途的开发已中止。[62]口服制剂的暂定品牌名称为Ovarest。[62]截至2018年7月，它正处于子宫内膜异位症治疗的二期临床试验中。[62]

兽医用途

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亮丙瑞林常用于治疗雪貂的肾上腺疾病。已有报告指出，在一只同时患有原发性高醛固酮症的雪貂[63]以及另一只同时患有糖尿病的雪貂[64]身上使用亮丙瑞林来治疗。它也用于治疗有慢性产卵（英语：chronic egg laying）行为的宠物鹦鹉（英语：companion parrot）。[65]

参考文献

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延伸阅读

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Template:GnRH and gonadotropin receptor modulators

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