使用者:Gaofeng Z/一型干擾素

概述

一型干擾素是在炎症反應，免疫調控，腫瘤細胞識別，和T細胞反應等過程中起重要作用的細胞因子。在人類基因組中，13個功能性干擾素基因聚集在9p21.3染色體區段內長約400 kb的部分。這個基因簇包括了13個阿爾法干擾素基因（分別為IFNA1，IFNA2，IFNA4，IFNA5，IFNA6，IFNA7，IFNA8，IFNA10，IFNA13，IFNA14，IFNA16，IFNA17和IFNA21），以及各一個的歐米茄（IFNW1），艾普西隆（IFNE），卡帕（IFNK），和貝塔（IFNB1）；另外還包括11個干擾素假基因。 干擾素和干擾素受體結合。所有的一型干擾素結合於同一類特定的細胞表面受體合體，稱作阿爾法干擾素受體（IFNAR）。IFNAR是一個異源二聚體，由兩個不同的亞基IFNAR1和IFNAR2組成。 所有的哺乳動物都能產生一型干擾素，而且在鳥類，爬行動物，兩棲動物和魚類中也發現了類似的同源物。

生產來源和功能

包括淋巴細胞（自然殺傷細胞，B細胞和T細胞），巨噬細胞，成纖維細胞，內皮細胞，成骨細胞在內的很多細胞類型都可以產生阿爾法和貝塔干擾素。這兩種干擾素能夠激活巨噬細胞和自然殺傷細胞內的干擾素調節因子3/7通路（IRF3/7）從而發揮抗病毒和抗腫瘤反應。漿細胞樣樹突狀細胞在抗原的激活下是最為有效的一型干擾素生產者。歐米茄干擾素由在病毒感染或腫瘤浸潤處的白細胞產生。 阿爾法干擾素通過改變下丘腦中溫敏神經元的活動來產生發熱反應。具體機制是結合神經元表面的阿片類受體從而使其釋放前列腺素2。臨床上有時使用類似的機制來緩解疼痛，因此阿爾法干擾素可以被用作止痛藥。小鼠實驗證實，貝塔干擾素抑制免疫細胞表達生長因子以減緩腫瘤生長；同時也抑制其他細胞生產促血管生長因子，從而進一步抑制腫瘤組織的血管發生。一型干擾素的負調節過程在小鼠和人體中都及其重要。目前已經發現一些內源性的調節物，比如SOCS1和AIP。

哺乳動物干擾素種類

目前已在多種哺乳動物體內發現了以下不同種類的一型干擾素，已命名的有阿爾法（α），貝塔（β），卡帕（κ），德爾塔（δ），伊普西隆（ε），陶（τ），歐米伽（ω），和澤塔干擾素（ζ，也稱作限制蛋白 limitin）。其中的阿爾法，貝塔，和陶干擾素可以作用於不同的物種之中。【10】

阿爾法干擾素

阿爾法干擾素主要由漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）產生來行使抗病毒天然免疫功效。阿爾法干擾素基因包括IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21等13個聚集在9號染色體上的13個基因。 人工合成的阿爾法干擾素可以用作治療毛細胞白血病。國際非專有藥名協會（INN）給其的專業名稱為干擾素阿爾法（interferon alfa）。重組蛋白類型被命名為Interferon alfacon-1，而聚乙二醇化的產物則命名為聚乙二醇干擾素阿爾法2a和聚乙二醇干擾素阿爾法2b。 重組貓歐米伽干擾素是一種在臨床獸醫領域使用的貓科動物阿爾法干擾素（而並非名字所暗示的歐米伽干擾素）。

貝塔干擾素

成纖維細胞生產大量的貝塔干擾素並產生抗病毒天然免疫反應。目前已經發現兩種貝塔干擾素基因，1（IFNB1）和3（IFNB3）。

伊普西隆，卡帕，陶，德爾塔，和澤塔干擾素

目前的人體研究似乎指向伊普西隆，卡帕，陶，和澤塔干擾素都來源於同一個IFNK基因的變種。相比之下，只有反芻動物能夠產生陶干擾素（歐米伽干擾素的一個變種）。目前為止只發現了小鼠可以產生澤塔干擾素，而其同源物德爾塔干擾素存在於廣大的非人靈長類動物和非齧齒類胎盤哺乳動物中。絕大部分但並非全部的胎盤哺乳動物可以產生功效型的伊普西隆和卡帕干擾素。

歐米伽干擾素

目前認為人體內的歐米伽干擾素只存在一個功效型基因（IFNW1），其餘的七種（IFNWP2，4，5，9，15，18，19）均為假基因。相對比之下，很多非靈長類的哺乳動物可以產生多個歐米伽干擾素亞型。

紐干擾素（IFN-ν）

這種干擾素在人體中一般認為是假基因，但其可能在家貓的基因組裡存在功效。在其他非貓科動物的胎盤哺乳動物體中也被認作是假基因；在某些物種體內，此假基因的序列和結構保存完整；而在其他一些物種里則經常發生突變甚至無法被鑑定出。

一型干擾素和癌症

臨床療法

1980年至今，一些干擾素亞型被用作標準的抗腫瘤免疫療法，特別是阿爾法干擾素被美國食品藥品監督管理局認可為抗腫瘤藥物。目前，製藥公司生產幾種重組型或聚乙二醇化的阿爾法干擾素用作臨床治療，比如IFNα2a，IFNα2b和聚乙二醇化IFNα2b可以用作治療毛細胞白血病，黑色素瘤，腎細胞癌，卡波西肉瘤，多發性骨髓瘤，濾泡性和非霍奇金淋巴瘤以及慢性髓細胞性白血病。貝塔干擾素在日本被用作治療膠質母細胞瘤，髓母細胞瘤，星形細胞瘤和黑色素瘤。

癌症中干擾素基因簇的拷貝數變異

一個從9937個病人數據庫進行的研究顯示干擾素基因的拷貝數變異在24種不同的癌症類型的十分普遍。干擾素基因簇的缺失和一些腫瘤的死亡率增加有強相關行，尤其是發生在子宮，腎，和腦部等器官的癌症。腫瘤基因組圖譜（PanCancer）也顯示干擾素基因簇的缺失和腫瘤患者的整體存活率降低有關，比如膠質母細胞瘤患者的總體生存期限從93個月（二倍體）驟降至24個月。

一型干擾素的其他臨床使用

和PD-1/PD-L1抑制劑共同使用

通過D-1/PD-L1抑制劑和一型干擾素的組合療法，研究人員旨在解決多種耐藥機制並增強整體抗腫瘤免疫反應。此方法已經通過臨床前和臨床檢驗並顯示出針對黑色素瘤和腎細胞瘤良好的協同效應。這些研究揭示了腫瘤微環境中T細胞浸潤和活化的增加、記憶T細胞的發展，並且能夠延長患者生存期。

抗病毒療法

由於干擾素具有強大的抗病毒功效，重組干擾素蛋白可以用來治療慢性病毒感染。目前標準的抗慢性乙肝和丙肝病毒感染療法就是使用聚乙二醇化阿爾法干擾素。

多發性硬化

目前有四種IFN-β1變體獲得 FDA 批准用於治療復發性多發性硬化症，但是此法並不適合用於治療具有進行性、非復發性多發性硬化症的患者。儘管目前的具體作用機制還不清楚，但是貝塔干擾素可以減輕多發性硬化患者的腦部病變，增加抗炎症細胞因子生成，以及減少T細胞在腦部的浸潤。

一型干擾素療法副作用

一型干擾素治療效果的主要限制因素之一是副作用發生率高。大約15%到40%經歷干擾素療法的患者會發展出重度抑鬱症。相對少見的副作用還包括焦慮，嗜睡，精神病，和帕金森症。干擾素療法導致的的情緒障礙可以通過停止治療來逆轉，而抑鬱症可以通過選擇性血清素再攝取抑制劑類抗抑鬱藥進行有效治療。

一型干擾素病

一型干擾素病是一類遺傳性自身炎症和自身免疫性疾病，特徵是一型干擾素及其下游干擾素激活基因的上調。這類疾病的臨床症狀範圍非常廣泛，而且有時類似於胎兒的宮內病毒感染症狀，儘管在一型干擾素病中這些症狀並非由任何傳染源引起。此類遺傳病的病因在很大程度上仍不清楚，但在病人中發現的最常見的基因突變與核酸調控有關，因此大多數研究人員認為，這些突變是由於天然免疫系統無法區分宿主和外來入侵微生物的 DNA 和 RNA 而引起的。

非哺乳動物來源的一型干擾素

鳥類一型干擾素已被鑑定並初步分為三個亞型，分別為干擾素I、干擾素II 和干擾素III，但其亞型分類的精準確認仍有待對鳥類基因組進行更廣泛的鑑定。 蜥蜴體內的功效型一型干擾素可以在蜥蜴基因組數據庫中找到。 龜類一型干擾素已被純化，並且它們與哺乳動物的同源物相似。 兩棲動物一型干擾素的存在是通過發現編碼其受體鏈的基因推斷出來的，但是目前它們的蛋白尚未被純化，其基因也尚未被克隆。 硬骨魚類的一型干擾素首先在斑馬魚中克隆出來，隨後在包括鮭魚和鱖魚在內的許多其他硬骨魚類中也克隆出來。除少數例外，與鳥類以及尤其是哺乳動物的干擾素對比起來，硬骨魚類干擾素以單基因形式存在（但是在多倍體魚基因組中可以觀察到多基因存在，這可能是由全基因組複製引起的）。與羊膜動物中的一型干擾素基因不同，硬骨魚類一型干擾素基因含有內含子，並且其位置與其直系同源物（某些白細胞介素）的內含子位置相似。儘管存在這一重要基因結構差異，根據其蛋白質三維結構，這些魚類干擾素依舊被歸類為一型干擾素。在哺乳動物中，所有一型干擾素都與同一類受體複合物（IFNAR）結合，而不同種類的硬骨魚一型干擾素則與不同的受體複合物結合。到目前為止，已在硬骨魚中鑑定出若干一型干擾素（IFNa、b、c、d、e、f 和 h），某些物種中只存在一個亞型，比如綠河豚；而在鮭魚中有多達六種亞型。此外最近還在鱖魚中鑑定出的新亞型 IFNh。

一型干擾素

概述

一型干擾素是在炎症反應，免疫調控，腫瘤細胞識別，和T細胞反應等過程中起重要作用的細胞因子。在人類基因組中，13個功能性干擾素基因聚集在9p21.3染色體區段內長約400 kb的部分。這個基因簇包括了13個阿爾法干擾素基因（分別為IFNA1，IFNA2，IFNA4，IFNA5，IFNA6，IFNA7，IFNA8，IFNA10，IFNA13，IFNA14，IFNA16，IFNA17和IFNA21），以及各一個的歐米茄（IFNW1），艾普西隆（IFNE），卡帕（IFNK），和貝塔（IFNB1）；另外還包括11個干擾素假基因。 干擾素和干擾素受體結合。所有的一型干擾素結合於同一類特定的細胞表面受體合體，稱作阿爾法干擾素受體（IFNAR）。IFNAR是一個異源二聚體，由兩個不同的亞基IFNAR1和IFNAR2組成。 所有的哺乳動物都能產生一型干擾素，而且在鳥類，爬行動物，兩棲動物和魚類中也發現了類似的同源物。

生產來源和功能

包括淋巴細胞（自然殺傷細胞，B細胞和T細胞），巨噬細胞，成纖維細胞，內皮細胞，成骨細胞在內的很多細胞類型都可以產生阿爾法和貝塔干擾素。這兩種干擾素能夠激活巨噬細胞和自然殺傷細胞內的干擾素調節因子3/7通路（IRF3/7）從而發揮抗病毒和抗腫瘤反應。漿細胞樣樹突狀細胞在抗原的激活下是最為有效的一型干擾素生產者。歐米茄干擾素由在病毒感染或腫瘤浸潤處的白細胞產生。 阿爾法干擾素通過改變下丘腦中溫敏神經元的活動來產生發熱反應。具體機制是結合神經元表面的阿片類受體從而使其釋放前列腺素2。臨床上有時使用類似的機制來緩解疼痛，因此阿爾法干擾素可以被用作止痛藥。小鼠實驗證實，貝塔干擾素抑制免疫細胞表達生長因子以減緩腫瘤生長；同時也抑制其他細胞生產促血管生長因子，從而進一步抑制腫瘤組織的血管發生。一型干擾素的負調節過程在小鼠和人體中都及其重要。目前已經發現一些內源性的調節物，比如SOCS1和AIP。

哺乳動物干擾素種類

目前已在多種哺乳動物體內發現了以下不同種類的一型干擾素，已命名的有阿爾法（α），貝塔（β），卡帕（κ），德爾塔（δ），伊普西隆（ε），陶（τ），歐米伽（ω），和澤塔干擾素（ζ，也稱作限制蛋白 limitin）。其中的阿爾法，貝塔，和陶干擾素可以作用於不同的物種之中。

阿爾法干擾素

阿爾法干擾素主要由漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）產生來行使抗病毒天然免疫功效。阿爾法干擾素基因包括IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17, IFNA21等13個聚集在9號染色體上的13個基因。 人工合成的阿爾法干擾素可以用作治療毛細胞白血病。國際非專有藥名協會（INN）給其的專業名稱為干擾素阿爾法（interferon alfa）。重組蛋白類型被命名為Interferon alfacon-1，而聚乙二醇化的產物則命名為聚乙二醇干擾素阿爾法2a和聚乙二醇干擾素阿爾法2b。 重組貓歐米伽干擾素是一種在臨床獸醫領域使用的貓科動物阿爾法干擾素（而並非名字所暗示的歐米伽干擾素）。

貝塔干擾素

成纖維細胞生產大量的貝塔干擾素並產生抗病毒天然免疫反應。目前已經發現兩種貝塔干擾素基因，1（IFNB1）和3（IFNB3）。

伊普西隆，卡帕，陶，德爾塔，和澤塔干擾素

目前的人體研究似乎指向伊普西隆，卡帕，陶，和澤塔干擾素都來源於同一個IFNK基因的變種。相比之下，只有反芻動物能夠產生陶干擾素（歐米伽干擾素的一個變種）。目前為止只發現了小鼠可以產生澤塔干擾素，而其同源物德爾塔干擾素存在於廣大的非人靈長類動物和非齧齒類胎盤哺乳動物中。絕大部分但並非全部的胎盤哺乳動物可以產生功效型的伊普西隆和卡帕干擾素。

歐米伽干擾素

目前認為人體內的歐米伽干擾素只存在一個功效型基因（IFNW1），其餘的七種（IFNWP2，4，5，9，15，18，19）均為假基因。相對比之下，很多非靈長類的哺乳動物可以產生多個歐米伽干擾素亞型。

紐干擾素（IFN-ν）

這種干擾素在人體中一般認為是假基因，但其可能在家貓的基因組裡存在功效。在其他非貓科動物的胎盤哺乳動物體中也被認作是假基因；在某些物種體內，此假基因的序列和結構保存完整；而在其他一些物種里則經常發生突變甚至無法被鑑定出。

一型干擾素和癌症

臨床療法

1980年至今，一些干擾素亞型被用作標準的抗腫瘤免疫療法，特別是阿爾法干擾素被美國食品藥品監督管理局認可為抗腫瘤藥物。目前，製藥公司生產幾種重組型或聚乙二醇化的阿爾法干擾素用作臨床治療，比如IFNα2a，IFNα2b和聚乙二醇化IFNα2b可以用作治療毛細胞白血病，黑色素瘤，腎細胞癌，卡波西肉瘤，多發性骨髓瘤，濾泡性和非霍奇金淋巴瘤以及慢性髓細胞性白血病。貝塔干擾素在日本被用作治療膠質母細胞瘤，髓母細胞瘤，星形細胞瘤和黑色素瘤。

癌症中干擾素基因簇的拷貝數變異

一個從9937個病人數據庫進行的研究顯示干擾素基因的拷貝數變異在24種不同的癌症類型的十分普遍。干擾素基因簇的缺失和一些腫瘤的死亡率增加有強相關行，尤其是發生在子宮，腎，和腦部等器官的癌症。腫瘤基因組圖譜（PanCancer）也顯示干擾素基因簇的缺失和腫瘤患者的整體存活率降低有關，比如膠質母細胞瘤患者的總體生存期限從93個月（二倍體）驟降至24個月。

一型干擾素的其他臨床使用

和PD-1/PD-L1抑制劑共同使用

通過D-1/PD-L1抑制劑和一型干擾素的組合療法，研究人員旨在解決多種耐藥機制並增強整體抗腫瘤免疫反應。此方法已經通過臨床前和臨床檢驗並顯示出針對黑色素瘤和腎細胞瘤良好的協同效應。這些研究揭示了腫瘤微環境中T細胞浸潤和活化的增加、記憶T細胞的發展，並且能夠延長患者生存期。

抗病毒療法

由於干擾素具有強大的抗病毒功效，重組干擾素蛋白可以用來治療慢性病毒感染。目前標準的抗慢性乙肝和丙肝病毒感染療法就是使用聚乙二醇化阿爾法干擾素。

多發性硬化

目前有四種IFN-β1變體獲得 FDA 批准用於治療復發性多發性硬化症，但是此法並不適合用於治療具有進行性、非復發性多發性硬化症的患者。儘管目前的具體作用機制還不清楚，但是貝塔干擾素可以減輕多發性硬化患者的腦部病變，增加抗炎症細胞因子生成，以及減少T細胞在腦部的浸潤。

一型干擾素療法副作用

一型干擾素治療效果的主要限制因素之一是副作用發生率高。大約15%到40%經歷干擾素療法的患者會發展出重度抑鬱症。相對少見的副作用還包括焦慮，嗜睡，精神病，和帕金森症。干擾素療法導致的的情緒障礙可以通過停止治療來逆轉，而抑鬱症可以通過選擇性血清素再攝取抑制劑類抗抑鬱藥進行有效治療。

一型干擾素病

一型干擾素病是一類遺傳性自身炎症和自身免疫性疾病，特徵是一型干擾素及其下游干擾素激活基因的上調。這類疾病的臨床症狀範圍非常廣泛，而且有時類似於胎兒的宮內病毒感染症狀，儘管在一型干擾素病中這些症狀並非由任何傳染源引起。此類遺傳病的病因在很大程度上仍不清楚，但在病人中發現的最常見的基因突變與核酸調控有關，因此大多數研究人員認為，這些突變是由於天然免疫系統無法區分宿主和外來入侵微生物的 DNA 和 RNA 而引起的。

非哺乳動物來源的一型干擾素

鳥類一型干擾素已被鑑定並初步分為三個亞型，分別為干擾素I、干擾素II 和干擾素III，但其亞型分類的精準確認仍有待對鳥類基因組進行更廣泛的鑑定。 蜥蜴體內的功效型一型干擾素可以在蜥蜴基因組數據庫中找到。 龜類一型干擾素已被純化，並且它們與哺乳動物的同源物相似。 兩棲動物一型干擾素的存在是通過發現編碼其受體鏈的基因推斷出來的，但是目前它們的蛋白尚未被純化，其基因也尚未被克隆。 硬骨魚類的一型干擾素首先在斑馬魚中克隆出來，隨後在包括鮭魚和鱖魚在內的許多其他硬骨魚類中也克隆出來。除少數例外，與鳥類以及尤其是哺乳動物的干擾素對比起來，硬骨魚類干擾素以單基因形式存在（但是在多倍體魚基因組中可以觀察到多基因存在，這可能是由全基因組複製引起的）。與羊膜動物中的一型干擾素基因不同，硬骨魚類一型干擾素基因含有內含子，並且其位置與其直系同源物（某些白細胞介素）的內含子位置相似。儘管存在這一重要基因結構差異，根據其蛋白質三維結構，這些魚類干擾素依舊被歸類為一型干擾素。在哺乳動物中，所有一型干擾素都與同一類受體複合物（IFNAR）結合，而不同種類的硬骨魚一型干擾素則與不同的受體複合物結合。到目前為止，已在硬骨魚中鑑定出若干一型干擾素（IFNa、b、c、d、e、f 和 h），某些物種中只存在一個亞型，比如綠河豚；而在鮭魚中有多達六種亞型。此外最近還在鱖魚中鑑定出的新亞型 IFNh。