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信使核糖核酸

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mRNA在真核细胞中的交互作用。Pre-mRNA经由转录被创造出来;在经过增加5'端帽、剪接和加上多聚腺苷酸尾链之后成为mRNA,被运送到细胞质,然后由核糖体进行转译产生蛋白质。

信使核糖核酸(英语:messenger ribonucleic acid,缩写:mRNA),是由DNA经由转录而来,带著相应的遗传讯息,为下一步转译蛋白质提供所需的讯息。在细胞中,mRNA从合成到被降解,经过了数个步骤。在转录的过程中,第二型RNA聚合酶(RNA polymerase II)从DNA中复制出一段遗传讯息到前mRNA(尚未经过修饰或是部分经过修饰的mRNA,英文pre-messenger RNA,简称pre-mRNA,或是heterogeneous nuclear RNA,简称hnRNA)上。在原核生物中,除了5'加帽之外mRNA并未被进一步处理(但有些罕有的特例),而经常是边转录边转译。在真核生物中,转录跟转译发生在细胞的不同位置,转录发生在储存DNA的细胞核中,而转译是发生在细胞质中。不过,曾有研究学者认为真核生物亦有边转录边转译的现象[1],只是这个观点未被广泛接受。

转录后修饰

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在真核生物中,mRNA在准备好转译前需要经过多个处理步骤:

  1. 首先pre-mRNA需要加上一个5'端帽(capping)--经过甲基化(methylation)修饰的鸟嘌呤被加到mRNA的3'端。这个5'端帽对于mRNA运输到细胞质并与之后接到适当的核糖体,以及mRNA本身的稳定是相当重要的。mRNA如果缺乏5'端帽,则很容易就被降解掉。而mRNA由5'到3'的降解亦是由移除5'端帽开始。
  2. mRNA剪接(mRNA splicing)--mRNA前体去除掉内含子而保留外显子的修饰过程。通常mRNA前体能经由数种不同的剪接方式,产生不同组态/型式的mRNA,使一段基因在不同的组织或发育过程中能经过转录-剪接-转译后产生不同型式的蛋白质,进而拥有不同的作用,或是产生出稳定性差的mRNA达到调控基因表达的目的。这种剪接型态叫做选择性剪接。绝大部分mRNA的剪接都是由剪接体所执行,只有少数例外,例如histone mRNA没有内含子,但是其pre-mRNA却需要经由另外的剪接方式才能产生成熟mRNA[2]。以上所述为分子内剪接(cis-splicing),而mRNA剪接作用亦可发生在不同mRNA分子之间(trans-splicing),后者常见于原生生物的mRNA剪接[3]。除了mRNA之外,有些RNA分子也有能力催化自身的修剪,例如核酸酶会做自我切除,而第I或第II型外显子在特殊环境下可以不借由蛋白质酵素的作用而进行剪接,称为自剪接作用。
  3. 多聚腺苷酸化(polyadenylation)--借由酵素多聚腺苷酸聚合酶(poly(A) + polymerase),在mRNA前体的3'端上加上了一段数个腺嘌呤序列(通常是数百个),(这项修饰并不会出现在原核生物中)。这段多聚腺苷酸尾链在转录的时候,会因为mRNA上一段特殊的讯息,AAUAAA,而在mRNA后方特定位置上加上多聚腺苷酸尾链。多聚腺苷酸尾链会被多聚腺苷酸结合蛋白(poly(A) + tail-binding protein, PABP)辨识并保护住。这段AAUAAA讯号的重要性可以从以下这个例子看出:当要转录时,DNA分子上的AATAAA片段如果产生突变,将会导致某些血红素缺陷[4]。另外,对于部分histone mRNA而言,此过程是不被需要的[2]。改变tRNA对mRNA上密码子的识别,更可能改变了蛋白质上胺基酸的组成。

多聚腺苷酸化(polyadenylation)能增加转录的半生期,使得mRNA在细胞中的存在时间能延长得久一些,因此能再转译出更多的蛋白质。

pre-mRNA在被修饰过之后(包含RNA剪接及加上5'端帽与3'端上多聚腺苷酸尾),形成成熟的mRNA,从而可准备进行转译。成熟mRNA从细胞核被送出到细胞质中,然后核糖体结合在其上,开始转译出蛋白质[5]。随著时间进行,mRNA的多聚腺苷酸尾会被专门的外切核酸酶缩短,而5'端帽也可能被除去,使得该聚合物易受到核酸外切酵素的影响而被降解[6]

成熟真核细胞的mRNA的结构。一个完整的mRNA包括有5'端帽5'非翻译区编码区3'非翻译区和poly(A)尾链。

非编码区/未翻译区

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在RNA起始密码子之前,与终止密码子(stop codon)之后,各有一段非编码区,各被称作5'UTR与3'UTR,(5'与3'非编码区,因为DNA与RNA分子都是由5'端到3'端,也就是说这些区域是在RNA分子的两端)是属于不转译出蛋白质的序列。然而,这些区域的重要性在于它们的序列有可能借由这些区域与不同的RNA结合蛋白(RNA-binding protein)结合,进而改变在细胞中的位置、决定mRNA的半生期,以及对细胞受到刺激时的反应而生的转译调控。这些都是与细胞调控本身的活性有关。

在UTRs上的某些蛋白质复合物不仅能影响RNA的稳定度,也能促进转译效率或是抑制转译,这多是依据位在UTRs上的序列而定。有些在UTR上的基因遗传的变异也会造成上述的RNA稳定度或是转译效率的改变。[7]

一些包含在UTRs的功能性序列,常能形成一些有特性的二级结构,这些造成二级结构也牵扯到调节mRNA本身。某些序列,像是SECIS,是蛋白质结合区[来源请求]其中一类的mRNA元素,riboswitches,能直接结合上小分子,改变了mRNA自身的折叠结构,也影响了转录或是转译作用[来源请求]。另外,有些mRNA的3'UTR含有AU-rich elemnet(ARE),能影响到mRNA的半生期[来源请求]。换句话说,mRNA分子可以进行自我调控。

mRNA密码子与氨基酸的对应

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氨基酸生化性质 极性 极性 终止密码子
标准遗传密码
碱基1 碱基2 碱基3
U C A G
U UUU (Phe/F)

苯丙氨酸

UCU (Ser/S)

丝氨酸

UAU (Tyr/Y)

酪氨酸

UGU (Cys/C)

半胱氨酸

U
UUC UCC UAC UGC C
UUA (Leu/L)

亮氨酸

UCA UAA[B] 终止赭石 UGA[B] 终止蛋白石 A
UUG UCG UAG[B] 终止琥珀 UGG (Trp/W)色氨酸 G
C CUU CCU (Pro/P)

脯氨酸

CAU (His/H)

组氨酸

CGU (Arg/R)

精氨酸

U
CUC CCC CAC CGC C
CUA CCA CAA (Gln/Q)

谷氨酰胺

CGA A
CUG CCG CAG CGG G
A AUU (Ile/I)

异亮氨酸

ACU (Thr/T)

苏氨酸

AAU (Asn/N)

天冬酰胺

AGU (Ser/S)

丝氨酸

U
AUC ACC AAC AGC C
AUA ACA AAA (Lys/K)

赖氨酸

AGA (Arg/R)

精氨酸

A
AUG[A] (Met/M)

甲硫氨酸

ACG AAG AGG G
G GUU (Val/V)

缬氨酸

GCU (Ala/A)

丙氨酸

GAU (Asp/D)

天冬氨酸

GGU (Gly/G)

甘氨酸

U
GUC GCC GAC GGC C
GUA GCA GAA (Glu/E)

谷氨酸

GGA A
GUG GCG GAG GGG G
A 密码子AUG同时编码甲硫氨酸并作为起始点:在信使RNA的编码区里,首个ATG的出现标志着蛋白质翻译的开始。[8]
B ^ ^ ^ 标示终止密码子为琥珀、赭石和蛋白石的历史原因可在悉尼·布伦纳(Sydney Brenner)的自传[9]和鲍勃·埃德加(Bob Edgar)的一篇历史性文章中找到。[10]

反义RNA

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在许多真核生物中,当反义RNA上的碱基与基因的某段mRNA互补时,反义RNA(anti-sense RNA)可以抑制转译。反义RNA存在于细胞中之时,其互补的基因就不会合成蛋白质。这也许是一种对抗反转录转座子病毒复制的一种机制(retrotransposons是以双股RNA作中介状态的转座子),因为这两者都能使用双链RNA当中介物。在生物化学的研究中,借由使用一段反义mRNA使得标靶mRNA无法作用(RNA干扰),这种方法已经被广泛用于研究基因的功能;例如利用RNA干扰技术,秀丽隐杆线虫中所有基因的作用几乎已经被研究完了。

参考文献

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  1. ^ Iborra FJ, Jacson DA, Cook PR. Coupled transcription and translation within nuclei of mammalian cells. Science. 2001, 293 (5532): 1139–42. PMID 11423616. 
  2. ^ 2.0 2.1 William F. Marzluff, Eric J. Wagner & Robert J. Duronio. Metabolism and regulation of canonical histone mRNAs: life without a poly(A) tail. Nature Reviews Genetics. November 2008, 9 (11): 843–854. PMC 2715827可免费查阅. PMID 18927579. doi:10.1038/nrg2438. 
  3. ^ Glanz, Stephanie; KĂźck, Ulrich. Trans-splicing of organelle introns - a detour to continuous RNAs. BioEssays (Wiley-Blackwell). 2009, 31 (9): 921–934 [2017-02-28]. doi:10.1002/bies.200900036. 
  4. ^ Higgs DR, Goodbourn SE, Lamb J, Clegg JB, Weatherall DJ, Proudfoot NJ. Alpha-thalassaemia caused by a polyadenylation signal mutation. Nature. 1983, 306 (5941): 398–400. PMID 6646217. 
  5. ^ Berg, Tymoczko & Stryer 2007,第841页
  6. ^ Sachs, Alan B. Messenger RNA degradation in eukaryotes. Cell (Elsevier BV). 1993, 74 (3): 413–421 [2017-02-28]. doi:10.1016/0092-8674(93)80043-e. 
  7. ^ Lu YF, Mauger DM, Goldstein DB, Urban TJ, Weeks KM, Bradrick SS. IFNL3 mRNA structure is remodeled by a functional non-coding polymorphism associated with hepatitis C virus clearance. Scientific Reports. Nov 2015, 5: 16037. PMID 26531896. doi:10.1038/srep16037. 
  8. ^ Nakamoto T. Evolution and the universality of the mechanism of initiation of protein synthesis. Gene. March 2009, 432 (1–2): 1–6. PMID 19056476. doi:10.1016/j.gene.2008.11.001. 
  9. ^ Brenner S. A Life in Science (2001) Published by Biomed Central Limited ISBN 0-9540278-0-9 see pages 101-104
  10. ^ The genome of bacteriophage T4: an archeological dig. Genetics. 2004, 168 (2): 575–82. PMC 1448817可免费查阅. PMID 15514035. 

参见

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