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来曲唑

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来曲唑
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Femara及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa698004
核准状况
给药途径口服给药
药物类别芳香酶抑制剂（英语：Aromatase inhibitors），抗雌激素（英语：Antiestrogen）
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度99.9%
血浆蛋白结合率60%, 主要与白蛋白结合
药物代谢pharmacologically-inactive metabolites Bis(4-cyanophenyl)methanol and 4,4'-dicyanobenzophenone.[3]
生物半衰期2天[3]
排泄途径肾脏[3]
识别信息
  • 4,4'-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methylene)dibenzonitrile
CAS号112809-51-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.200.357 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C17H11N5
摩尔质量285.31 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • N#Cc1ccc(cc1)C(c2ccc(C#N)cc2)n3ncnc3
  • InChI=1S/C17H11N5/c18-9-13-1-5-15(6-2-13)17(22-12-20-11-21-22)16-7-3-14(10-19)4-8-16/h1-8,11-12,17H checkY
  • Key:HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N checkY

来曲唑（INN:letrozole），以品牌名称Femara (复乳纳) 等于市场上销售，是一种芳香酶抑制剂（英语：Aromatase inhibitors）类药物，用于治疗女性更年期后出现的乳癌。[1]

来曲唑于1986年取得专利，并于1996年获准用于医疗用途。[4]它于2021年是美国处方量排名第222位的药物，开立的处方笺数量超过100万张。[5][6]它已名列世界卫生组织基本药物标准清单之中。[7]

医疗用途

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乳癌

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商品名称为Femara， 每片含2.5毫克来曲唑成分的口服片剂。

来曲唑适用于以下情况：

  • 作为更年期后妇女激素（荷尔蒙）受体阳性（代表癌细胞的生长受到体内激素的影响）早期乳癌的辅助治疗、[1]
  • 作为曾接受过标准辅助性泰莫西芬治疗的更年期后妇女早期乳癌的延长辅助治疗、[1]
  • 作为更年期后妇女激素受体阳性或受体状态未明的晚期乳癌的第一线和第二线治疗。[1]

来曲唑已获得美国食品药物管理局 (FDA) 核准，用于治疗更年期后妇女的局部或转移性乳癌，这些乳癌的激素受体呈阳性或受体状态不明。[8]

与泰莫西芬比较

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泰莫西芬也用于治疗激素敏感性乳癌，但其作用机制是干扰雌激素受体（英语：estrogen receptor）。而来曲唑是通过抑制芳香酶的活性，可显著降低更年期后妇女体内的雌激素水平来发挥作用。来曲唑仅对更年期后妇女有效，因为她们的雌激素主要在周边组织（例如乳房的脂肪组织和脑部的某些部位产生），数量不大。[9]在更年期前妇女中，雌激素的主要来源是卵巢，而且量大，来曲唑因此难以发挥作用。

在名为BIG 1-98的临床试验中（一项大型、随机、双盲的第三期临床试验，全名为Breast International Group (BIG) 1-98 Study），针对患有激素敏感性乳癌的更年期后妇女，与泰莫西芬相比，来曲唑能降低癌症的复发率，但并未改变存活率。[10][11]

诱导排卵

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更多信息：诱导排卵（英语：Ovulation induction）

生育专科医生自2001年起已使用来曲唑来诱导妇女排卵，因为它比可洛米分的副作用更少，且多胞胎妊娠的几率也较低。[12]在2005年美国生殖医学学会（英语：American Society for Reproductive Medicine）会议上发表的一项针对150名经单独使用来曲唑或来曲唑联合促性腺激素治疗后出生的婴儿的研究报告，提出总体异常率没有差异，但与自然受孕组相比，使用来曲唑组生产的婴儿，其运动和心脏异常率显著更高。[13]一项更大规模的后续研究纳入911名婴儿，比较那些在接受来曲唑治疗后出生的婴儿与那些接受可洛米分治疗后出生的婴儿，[14]研究提出总体异常率没显著差异，但发现使用可洛米分治疗而出生婴儿的先天性心脏异常率显著高于使用来曲唑的。

印度于2011年禁止使用来曲唑作诱导排卵，理由是其对婴儿可能有潜在风险。[15]印度一位国会委员会于2012年表示，他们的药品管理部门与来曲唑的生产商串谋，在印度批准该药物用于治疗不孕症。该委员会还声称来曲唑用于治疗不孕症在全球都属非法，[16]然而许多国家（如美国和英国）均允许使用来曲唑作此类仿单标示外使用。[17][18]

药物流产

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试验显示在妇女妊娠初期的药物流产（使用米索前列醇）药物方案中加入来曲唑，可提高这种流产方式的成功率。[19][20][21]

运动禁药

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世界反运动禁药机构 (WADA) 将来曲唑以及其他芳香酶抑制剂视为运动禁药，因为它们可能被用于抵消同化类固醇的副作用（同化类固醇为运动禁药，使用同化类固醇常见的副作用是使用者体内雌激素水平升高，对身体不利）。来曲唑本身并无证据显示能直接提升运动表现。[22]

禁忌症

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来曲唑禁忌用于仍处于更年期前激素状态的女性。在使用来曲唑期间应采取避孕措施，并注意可能发生的骨质密度流失（骨质疏松症）、血液中胆固醇和脂肪含量升高、以及头晕（而因此建议不要开车）。[23]使用的妇女进行母乳哺育也是禁忌症。[24]

副作用

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最常见的副作用是出汗、潮热、关节痛和疲劳。[24]

一般来说，副作用也包括雌激素过低的迹象和症状。人们担心长期使用可能导致骨质疏松症，[25]这是医师对于某些患者群体（例如停经后妇女或骨质疏松症患者）也可能同时开立双磷酸盐类药物（英语：Bisphosphonates）以预防或减少个体发生进一步的骨质流失。[26]

药物交互作用

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体外实验显示来曲唑会抑制肝脏酵素CYP2A6（英语：CYP2A6），以及稍微抑制CYP2C19，但尚未观察到其与西咪替丁和华法林等药物的相关交互作用。[24]

药理学

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药效学

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来曲唑是一种口服给药、非类固醇类（英语：nonsteroidal）、选择性芳香酶抑制剂，因此也是一种抗雌激素药物。它通过与其细胞色素P450单元的血红素进行竞争性、可逆性结合，阻止芳香酶产生雌激素。这种作用是特异性的，来曲唑不会降低矿物性或皮质类固醇的生成。[27]

研究

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来曲唑的抗雌激素作用已被证明在终止妊娠的预处理中与米索前列醇联合使用有效。它可替代美服培酮，因为美服培酮价格昂贵且在许多国家并无供应。[28]

一些研究显示，来曲唑可用于促进有非阻塞性无精子症男性患者的精子发生。[29]

研究显示来曲唑也能延缓小鼠生长板的愈合。[30]来曲唑在与生长激素联合使用时，在一例身材矮小的青少年男孩身上展现出疗效。[31]

来曲唑也曾被用于治疗子宫内膜异位症。[32]

子宫内膜间质肉瘤（英语：Endometrial stromal sarcoma）属于激素敏感性肿瘤，而来曲唑能有效降低血清雌激素浓度，符合其作用机制。由于人体对来曲唑耐受性良好，因此是长期控制此类疾病的理想选择。[33]另外，一项针对子宫肌瘤的研究显示，使用芳香酶抑制剂能成功缩小肌瘤体积，且此类药物作用快速，并能避免使用促性腺激素初期可能发生的疾病恶化现象。[32]

根据研究人员Dutta等人发表的一份统合分析，整合7项随机对照试验的数据的结果显示来曲唑能安全有效改善体质性生长与青春期出现延迟儿童的身高和青春期发育。此外，在改善睾丸体积和延缓骨龄进展方面，来曲唑的效果也优于睾酮的。[34]

参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Femara- letrozole tablet, film coated. DailyMed. 2022-05-13 [2022-08-28]. 
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