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二硝酸异山梨醇酯

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二硝酸异山梨醇酯
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Isordil及其他[1]
其他名称ISDN; (3R,3aS,6S,6aS)-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diyl dinitrate
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682348
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
  • 处方药（℞-only）
药物动力学数据
生物利用度10–90%, 平均25%
药物代谢肝脏
生物半衰期1小时
排泄途径肾脏
识别信息
  • 1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-O-nitro-D-glucitol
CAS号87-33-2  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.001.583 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C6H8N2O8
摩尔质量236.14 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • [O-][N+](=O)O[C@H]1[C@H]2OC[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]2OC1
  • InChI=1S/C6H8N2O8/c9-7(10)15-3-1-13-6-4(16-8(11)12)2-14-5(3)6/h3-6H,1-2H2/t3-,4+,5-,6-/m1/s1 checkY
  • Key:MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N checkY
关于相似术语，请见“5-单硝酸异山梨醇酯”。

二硝酸异山梨醇酯[2][3][4]（INN：isosorbide dinitrate，ISDN[5][6]）又称硝酸异山梨酯，是一种硝基血管扩张剂（英语：nitrovasodilator），可松弛血管平滑肌，用于治疗心脏衰竭、弥漫性食道痉挛（英语：Diffuse esophageal spasm），以及治疗和预防心绞痛[1]。它与肼屈嗪组合使用时，能更有效改善收缩功能障碍引起的心脏衰竭症状[7][1]。

给药方式为口服给药或是舌下含片[1]。

使用后常见的副作用有头痛、直立性低血压以及视力模糊，严重的副作用为低血压。目前尚不清楚个体于怀孕期间使用对胎儿是否安全。此药物不可与PDE5抑制剂同时使用[1]。

硝酸异山梨酯最早于1939年即被提出描述，[8]已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[9]市面上有其通用名药物贩售。[1][10]也有长效的剂型贩售。[1]此药物于2022年是美国排名第119位最常使用的处方药，开立的处方笺数量超过500万张。[11][12]

医疗用途

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硝酸异山梨酯的医疗用途广泛，除作为充血性心脏衰竭的辅助治疗药物之外，也可用于缓解心绞痛及食道痉挛。[1]剂型包含口服锭剂，并有速效缓释型，以及作用时间较长的持续释放型可供选择。一般而言，硝酸异山梨酯于口服后约30分钟开始发挥作用，而持续释放型口服锭的药效则可维持12至24小时。

在硝酸盐类药物这个大家族中，那些作用时间比较长的成员（例如某些特定剂型的硝酸异山梨酯，或者其他的长效硝酸盐药物），通常因为效果更好、短期使用药性更稳定（间歇性使用长效硝酸盐时，可减少或延缓身体对药物产生耐受性的速度），所以在临床上能有更好的功效。

副作用

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耐受性

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针对个体慢性疾病的长期治疗，可能会对此药物产生耐受性，导致疗效降低。医学界在过去30年来已对硝酸盐类耐受性的作用机制进行深入研究，并提出数种不同的假说来解释此现象。包括有：

  1. 使用者体内将硝酸异山梨酯生物转化为其活性成分一氧化氮（NO）或相关氮氧化物中间产物的能力受损
  2. 神经内分泌活化，导致交感神经兴奋并释放血管收缩素，例如内皮素（英语：endothelin）和血管收缩素II，这些物质会抵消硝酸异山梨酯引起的血管扩张作用
  3. 血浆容量扩张
  4. 氧化压力假说（体内产生的氧化剂超过抗氧化系统的清除能力，导致氧化剂过量，进而损害细胞和组织的状态）[13]

上述最后一个假说或许能作为一个统合性的解释：硝酸异山梨酯诱导产生的过量氧自由基，可能引发一系列异常反应，涵盖前述提及的各种机制。更重要的是研究已证实硝酸盐耐受性与多种血管功能异常相关，[14]这些异常情况可能进一步恶化患者的预后，例如内皮细胞功能失调以及自主神经紊乱。[15]

硝酸异山梨酯的作用机制与其他亚硝酸盐及有机硝酸盐相似，皆是经由转化为活性中间产物一氧化氮（NO）来发挥作用。一氧化氮能够激活鸟苷酸环化酶（英语：Guanylate cyclase）（即心房利钠肽受体 A），进而促进环磷酸鸟苷（cGMP）的合成。cGMP随后会启动平滑肌细胞内一系列依赖蛋白激酶的磷酸化反应，最终导致平滑肌纤维的肌球蛋白轻链去磷酸化。这一连串的生化反应最终促使钙离子被隔离，引起平滑肌细胞的松弛，而达到扩张血管的效果。[16]

禁忌症

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对硝酸异山梨酯或其任何其他成分过敏的个体禁用此药物。在服用某些治疗勃起功能障碍药物（磷酸二酯酶抑制药，如西地那非、他达拉非或伐地那非）的个体中也禁用此药物。[17]

交互作用

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硝酸异山梨酯可能会增强乙酰胺酚的肝毒性（英语：Hepatotoxicity）。当阿地白介素（Aldesleukin，一种重组人类白血球介素-2产品）与硝酸异山梨酯合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。当硝酸异山梨酯与阿利吉仑（英语：Aliskiren）合用时，不良反应的风险或严重程度可能会增加。[18]

社会与文化

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硝酸异山梨酯在不同地区以不同名称销售：在美国，根据美国食品药物管理局（FDA）橙皮书（英语：Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations），主要品牌有优时比公司出品的的Dilatrate-SR和博士伦健康股份有限公司（英语：Bausch Health）出品的Isordil。在英国、阿根廷和香港，则以Isoket商品名称销售。值得注意的是此药物也是商品名为BiDil的复方药 - 肼屈嗪/硝酸异山梨酯（英语：Hydralazine/isosorbide dinitrate）中的一种成分。

参见

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 Isosorbide Dinitrate/Mononitrate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  2. ^ 李晓迪; 戈吉祥. 医生案头药物速查手册. 清华大学出版社有限公司. 2004: 188. ISBN 9787302084204. 
  3. ^ 周瑞海,朱媛媛.二硝酸异山梨醇酯对冠心病患者血小板聚集功能的影响[J].临床心血管病杂志, 1995, 011(002):97-99.
  4. ^ 邹金伟. 二硝酸异山梨醇酯喷雾剂在高血压患者拔牙时的临床应用. 中原医刊，2004，31(19):18-18.
  5. ^ Schneider W, Maul FD, Bussmann WD, Lang E, Hör G, Kaltenbach M. Comparison of the antianginal efficacy of isosorbide dinitrate (ISDN) 40 mg and verapamil 120 mg three times daily in the acute trial and following two-week treatment. Eur Heart J. 1988;9(2):149-158. doi:10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a062468
  6. ^ Steven S, Oelze M, Hausding M, et al. The Endothelin Receptor Antagonist Macitentan Improves Isosorbide-5-Mononitrate (ISMN) and Isosorbide Dinitrate (ISDN) Induced Endothelial Dysfunction, Oxidative Stress, and Vascular Inflammation. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:7845629. Published 2018 Dec 27. doi:10.1155/2018/7845629
  7. ^ Chavey WE, Bleske BE, Van Harrison R, Hogikyan RV, Kesterson SK, Nicklas JM. Pharmacologic management of heart failure caused by systolic dysfunction. American Family Physician. April 2008, 77 (7): 957–964. PMID 18441861. 
  8. ^ Fischer J, Ganellin CR. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 454. ISBN 9783527607495. （原始内容存档于2016-12-20） （英语）. 
  9. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771 可免费查阅. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  10. ^ Competitive Generic Therapy Approvals. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2023 -06-29 [2023-06-29]. （原始内容存档于2023-06-29）. 
  11. ^ The Top 300 of 2022. ClinCalc. [2024-08-30]. （原始内容存档于2024-08-30）. 
  12. ^ Isosorbide Drug Usage Statistics, United States, 2013 - 2022. ClinCalc. [2024-08-30]. （原始内容存档于2024-02-29）. 
  13. ^ Münzel T, Sayegh H, Freeman BA, Tarpey MM, Harrison DG. Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. The Journal of Clinical Investigation. January 1995, 95 (1): 187–94. PMC 295403 可免费查阅. PMID 7814613. doi:10.1172/JCI117637. 
  14. ^ Nakamura Y, Moss AJ, Brown MW, Kinoshita M, Kawai C. Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scale postinfarction studies. Multicenter Myocardial Ischemia Research Group. American Heart Journal. September 1999, 138 (3 Pt 1): 577–85. PMID 10467211. doi:10.1016/s0002-8703(99)70163-8. 
  15. ^ Gori T, Parker JD. Nitrate-induced toxicity and preconditioning: a rationale for reconsidering the use of these drugs. Journal of the American College of Cardiology. July 2008, 52 (4): 251–4. PMID 18634978. doi:10.1016/j.jacc.2008.04.019. 
  16. ^ Rang HP, Ritter J, Flower RJ, Henderson G. Pharmacology 8th. Elsevier. 2016: 261. ISBN 978-0-7020-5362-7. 
  17. ^ Isosorbide Dinitrate: Package Insert / Prescribing Info. Drugs.com. [2025-4-05]. （原始内容存档于2025-01-19）. 
  18. ^ Isosorbide dinitrate. DrugBank. [2025-4-05]. （原始内容存档于2024-09-09）. 

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