跳转到内容

伊曲康唑

维基百科，自由的百科全书
维基百科中的醫學内容仅供参考，並不能視作專業意見。如需獲取醫療幫助或意見，请咨询专业人士。詳見醫學聲明。
伊曲康唑
臨床資料
商品名（英语：Drug nomenclature）Sporanox、Sporaz、Orungal及其他
其他名稱ITZ
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa692049
核准狀況
懷孕分級
给药途径口服給藥（溶液形式), 陰道內給藥（栓劑形式）, 靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度~55%, 與正餐同時服用時達到最大值
血漿蛋白結合率99.8%
药物代谢受到肝臟（細胞色素P450 3A4酶CYP3A4）廣泛代謝
代謝產物羥基伊曲康唑（Hydroxy-itraconazole）, 酮伊曲康唑（keto-itraconazole）,
去烷基伊曲康唑（N-desalkyl-itraconazole）[3]
生物半衰期21小時
排泄途徑腎臟 (35%), 糞便 (54%)[4]
识别信息
  • (±)-1-[(RS)-sec-butyl]-4-[p-[4-[p-[[(2R,4S)-rel-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-Δ2-1,2,4-triazolin-5-one
CAS号84625-61-6  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.123.596 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C35H38Cl2N8O4
摩尔质量705.64 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
手性外消旋體
熔点165[5] °C（329 °F）
水溶性7.8 ± 0.4 × 10−6 莫耳/公升 (pH值1.6)[5] mg/mL (20 °C)
  • O=C1N(/N=C\N1c2ccc(cc2)N7CCN(c6ccc(OC[C@@H]3O[C@](OC3)(c4ccc(Cl)cc4Cl)Cn5ncnc5)cc6)CC7)C(C)CC
  • InChI=1S/C35H38Cl2N8O4/c1-3-25(2)45-34(46)44(24-40-45)29-7-5-27(6-8-29)41-14-16-42(17-15-41)28-9-11-30(12-10-28)47-19-31-20-48-35(49-31,21-43-23-38-22-39-43)32-13-4-26(36)18-33(32)37/h4-13,18,22-25,31H,3,14-17,19-21H2,1-2H3/t25?,31-,35-/m0/s1 checkY
  • Key:VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N checkY

伊曲康唑（INN：itraconazole，ITZ[6][7]）常見商品名 Sporanox（斯皮仁諾、適撲諾），是一種广谱的三唑类合成抗真菌药，用於治療多種真菌感染，包括麴黴病、芽生菌病、山谷熱（球孢子菌病）、組織胞漿菌病和副球黴菌病[8] 。

給藥方式有口服或靜脈注射。[8]

使用後常見的副作用有噁心、腹瀉、腹痛、皮疹和頭痛。[8]嚴重的副作用有肝病、心臟衰竭、史蒂芬斯－強森症候群以及過敏反應（包含過敏性休克）。[8]在個體於懷孕期間使用對於胎兒，或是母乳哺育期間使用對於嬰兒是否安全尚不清楚。[1]此藥物屬於三唑類藥物。[8]它透過影響真菌的細胞膜或是其代謝來阻止真菌生長，而發揮治療作用。[8]

伊曲康唑於1978年取得專利，並於1992年在美國獲准用於醫療用途。[8][9]且已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[10]

近期的研究工作顯示此藥物也可能透過抑制刺蝟信號通路[11]（作用方式與藥物索尼德吉（英语：sonidegib）類似）來用於癌症治療。

伊曲康唑具有比氟康唑更廣譜的活性（但伏立康唑和泊沙康唑譜系更廣）。伊曲康唑對麴黴屬有很強抗菌活性，而氟康唑則沒有。它也獲准用於治療芽生菌病、孢子絲菌病、組織胞漿菌病和甲癬（灰指甲）。伊曲康唑與蛋白質的結合率大於99％，幾乎無法滲透入腦脊液。因此，不能用於治療腦膜炎或其他中樞神經系統的感染。[12]約翰霍普金斯大學抗生素指南（Johns Hopkins Abx Guide）寫到："極微量的藥物可滲透至腦脊液，然而有成功治療隱球菌屬腦膜炎和球孢子菌屬腦膜炎的案例"。[13]

在其他抗真菌藥物不適用或無效時，也可使用伊曲康唑來治療全身性感染，如麴黴病、念珠菌症和隱球菌病。[14]

伊曲康唑已被研究作為治療罹患有基底細胞癌、非小細胞肺癌（英语：Non-small-cell lung cancer）、膠質母細胞瘤和攝護腺癌患者的抗癌藥物。[15][16]最近的一篇回顧文章也強調將伊曲康唑局部（外用）或口服，與其他化學治療藥物聯合，用以治療無法進行手術的晚期和轉移性基底細胞癌。[17]

副作用

[编辑]

人體對於伊曲康唑有相对良好的耐受性，它产生的副作用与其他唑类抗真菌药物类似。[18]

  • 有4％的人使用伊曲康唑后，體內穀丙轉氨酶水平會升高。
  • "可能性很小但恶化风险很大"的充血性心力衰竭，但出现率小于1／10000。[18]
  • 肝衰竭，有時會致命

口服液中使用的环糊精糖浆制剂能引起腹泻。出現下述副作用應立即諮詢醫護人員：[19]

伊曲康唑因其可能導致新發或惡化心臟衰竭的風險，而被賦予黑框警告。藥品上市後，亦曾有其他心臟及體液相關之不良反應事件的零星報告。[20]

交互作用

[编辑]

伊曲康唑不得與下述藥物/物質一起使用：[21]

藥理學

[编辑]

藥效學

[编辑]

伊曲康唑的作用機制與其他唑类抗真菌藥相同：它抑制真菌细胞膜色素P450 51A1氧化酶 （CYP51A1，羊毛甾醇-14α-脫甲基酶）介导的麦角甾醇合成。因为它也能抑制细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4），所以与其他药物同时服药时会产生相互作用，必须调整剂量[22]。

伊曲康唑在藥理學上與其他唑類抗真菌藥物不同，因為它是該類藥物中唯一被證實能同時抑制刺蝟信號通路[23][24]和血管新生的藥物。[25][26]這些獨特的活性與抑制P450 51A1無關，且負責的確切分子靶點仍未被確認。功能上，伊曲康唑的抗血管新生活性已被證實與糖基化抑制、VEGFR2磷酸化抑制[26]、運輸抑制[27]以及膽固醇生物合成途徑抑制[25]有關。證據顯示，伊曲康唑抑制刺蝟信號通路的結構決定因素與其抗血管新生活性的相關結構決定因素明顯不同[28]。

藥物動力學

[编辑]

伊曲康唑與環孢素、奎尼丁和克拉黴素類似，可抑制P-糖蛋白（英语：P-glycoprotein），透過減少有機陽離子藥物的排除，並增加其吸收，而導致藥物交互作用。使用傳統的伊曲康唑製劑，患者之間的血清濃度差異很大（通常導致血清濃度低於治療指數）。[29]因此，傳統上建議患者在飯後服用伊曲康唑，而非飯前服用。[30][31]

一種透過歐盟分散式審批程序授權上市的產品 (Lozanoc)[32]具有更高的生物利用度，對與食物同時攝取的敏感性降低，因此血清濃度的變異性也降低。

化學性質

[编辑]
手性中心以星號標示。

伊曲康唑分子有三個不對稱碳原子（手性碳原子）。二氧戊環上的兩個手性中心彼此相對固定，且三唑亞甲基和芳氧基亞甲基二氧戊環取代基始終呈順式排列。臨床製劑是四種立體異構物（兩對對映立體異構）的1:1:1:1混合物。[33][34]

四個伊曲康唑的非對映異構物。

歷史

[编辑]

伊曲康唑於1992年在美國獲准用於醫療用途。[35]

它已被美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）授予孤兒藥的認定。[36][37][38][39][40]

社會與文化

[编辑]

市售配方

[编辑]

伊曲康唑口服蓝色胶囊长度为⅞英吋（22毫米）内含1.5毫米的微小颗粒。每粒胶囊含有100毫克，通常每天多次服用，比如每12小时服药一次。伊曲康唑的商品名为斯皮仁诺胶囊，由楊森製藥生产开发，强生公司的子公司负责销售。斯皮仁诺的制造过程中韩国持有部分专利。[41]该胶囊的内含蓝色小颗粒，在比利时贝尔瑟生产。[42] [43]

費用

[编辑]

大约180个普通胶囊价格为360美元。如果患者每天服用两次，服用三个月，大约需要服用超过540粒胶囊，预计费用会超过1,080美元。花费几千美元的费用可能会使患者提前停药，这样会增加真菌在体内再生的风险。[43]

參考文獻

[编辑]
  1. ^ 1.0 1.1 Itraconazole Use During Pregnancy. Drugs.com. 2019-03-20 [2020-05-15]. 
  2. ^ Sporanox 10 mg/mL Oral Solution - Summary of Product Characteristics (SmPC). (emc). 2018-02-01 [2020-05-15]. 
  3. ^ Isoherranen N, Kunze KL, Allen KE, Nelson WL, Thummel KE. Role of itraconazole metabolites in CYP3A4 inhibition. Drug Metabolism and Disposition. October 2004, 32 (10): 1121–1131. PMID 15242978. S2CID 6941636. doi:10.1124/dmd.104.000315. 
  4. ^ Sporanox (itraconazole) Capsules. Full Prescribing Information (PDF). Janssen Pharmaceuticals, Inc. [2016-08-28]. （原始内容 (PDF)存档于2018-05-17）. 
  5. ^ 5.0 5.1 Vasilev NA, Surov AO, Voronin AP, Drozd KV, Perlovich GL. Novel cocrystals of itraconazole: Insights from phase diagrams, formation thermodynamics and solubility. International Journal of Pharmaceutics. April 2021, 599: 120441. PMID 33675927. S2CID 232135660. doi:10.1016/j.ijpharm.2021.120441. 
  6. ^ Sousa YV, Santiago MG, de Souza BM, et al. Itraconazole in human medicine and veterinary practice. J Mycol Med. 2024;34(2):101473. doi:10.1016/j.mycmed.2024.101473
  7. ^ Pereira-Oliveira GR, Gremião IDF, Corrêa ML, et al. Plasma itraconazole concentrations during treatment of feline sporotrichosis. Med Mycol. 2024;62(8):myae076. doi:10.1093/mmy/myae076
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 Itraconazole. The American Society of Health-System Pharmacists. [8 December 2017]. 
  9. ^ Fischer J, Ganellin CR. Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. 2006: 503. ISBN 9783527607495 （英语）. 
  10. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771 可免费查阅. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  11. ^ Li K, Fang D, Xiong Z, Luo R. Inhibition of the hedgehog pathway for the treatment of cancer using Itraconazole. OncoTargets and Therapy. 2019, 12: 6875–6886. PMC 6711563 可免费查阅. PMID 31692536. doi:10.2147/OTT.S223119 可免费查阅. 
  12. ^ Gilbert DN, Moellering, RC, Eliopoulos GM, Sande MA. The Sanford Guide to antimicrobial therapy需要免费注册. Antimicrobial Therapy, Incorporated. 2006. ISBN 978-1-930808-30-0. 
  13. ^ Pham P, Bartlett JG. Itraconazole. Johns Hopkins. 2007-07-24. （原始内容存档于2007-11-28）. 
  14. ^ Itraconazole (serum). NHS. [2025--04-07]. 
  15. ^ Halatsch ME, Kast RE, Karpel-Massler G, Mayer B, Zolk O, Schmitz B, Scheuerle A, Maier L, Bullinger L, Mayer-Steinacker R, Schmidt C, Zeiler K, Elshaer Z, Panther P, Schmelzle B, Hallmen A, Dwucet A, Siegelin MD, Westhoff MA, Beckers K, Bouche G, Heiland T. A phase Ib/IIa trial of 9 repurposed drugs combined with temozolomide for the treatment of recurrent glioblastoma: CUSP9v3. Neurooncol Adv. 2021, 3 (1): vdab075. PMC 8349180 可免费查阅. PMID 34377985. doi:10.1093/noajnl/vdab075. 
  16. ^ Search results for Itraconazole. ClinicalTrials.gov. U.S. National Institutes of Health. 
  17. ^ Ip KH, McKerrow K. Itraconazole in the treatment of basal cell carcinoma: A case-based review of the literature. Australasian Journal of Dermatology. 2021, 62 (3): 394–7. PMID 34160824. S2CID 235608763. doi:10.1111/ajd.13655. 
  18. ^ 18.0 18.1 The Safety Of Sporanox Capsules And Lamisil Tablets For The Treatment Of Onychomycosis. FDA Public Health Advisory. 2001-05-09 [2006-08-10]. （原始内容存档于2009-05-28）. 
  19. ^ Itraconazole (oral route). Mayo Clinic. [2025-04-07]. 
  20. ^ Teaford, Hilary R; Abu Saleh, Omar M. The Many Faces of Itraconazole Cardiac Toxicity. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes. 2020-08-15, 4 (5): 588–594 [2025]. doi:10.1016/j.mayocpiqo.2020.05.006. 
  21. ^ Sporanox (Itraconazole) Capsules. Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2019-12-16]. （原始内容存档于2016-10-26）. 
  22. ^ Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M. Katzung & Trevor's Pharmacology: Examination & Board Review Eleventh. New York: McGraw Hill Medical. 2015: 397. ISBN 978-0-07-182635-8. 
  23. ^ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA. Itraconazole, a Commonly Used Antifungal that Inhibits Hedgehog Pathway Activity and Cancer Growth. Cancer Cell. 2010, 17 (4): 388–99. PMC 4039177 可免费查阅. PMID 20385363. doi:10.1016/j.ccr.2010.02.027. 
  24. ^ Kim J, Aftab BT, Tang JY, Kim D, Lee AH, Rezaee M, Kim J, Chen B, King EM, Borodovsky A, Riggins GJ, Epstein EH, Beachy PA, Rudin CM. Itraconazole and arsenic trioxide inhibit hedgehog pathway activation and tumor growth associated with acquired resistance to smoothened antagonists. Cancer Cell. 2013, 23 (1): 23–34. PMC 3548977 可免费查阅. PMID 23291299. doi:10.1016/j.ccr.2012.11.017. 
  25. ^ 25.0 25.1 Chong CR, Xu J, Lu J, Bhat S, Sullivan DJ, Liu JO. Inhibition of Angiogenesis by the Antifungal Drug Itraconazole. ACS Chemical Biology. 2007, 2 (4): 263–70. PMID 17432820. doi:10.1021/cb600362d. 
  26. ^ 26.0 26.1 Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM. Itraconazole Inhibits Angiogenesis and Tumor Growth in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Research. 2011, 71 (21): 6764–72. PMC 3206167 可免费查阅. PMID 21896639. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. 
  27. ^ Xu J, Dang Y, Ren YR, Liu JO. Cholesterol trafficking is required for mTOR activation in endothelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010, 107 (10): 4764–9. Bibcode:2010PNAS..107.4764X. PMC 2842052 可免费查阅. PMID 20176935. doi:10.1073/pnas.0910872107 可免费查阅. 
  28. ^ Shi W, Nacev BA, Aftab BT, Head S, Rudin CM, Liu JO. Itraconazole Side Chain Analogues: Structure–Activity Relationship Studies for Inhibition of Endothelial Cell Proliferation, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) Glycosylation, and Hedgehog Signaling. Journal of Medicinal Chemistry. 2011, 54 (20): 7363–74. PMC 3307530 可免费查阅. PMID 21936514. doi:10.1021/jm200944b. 
  29. ^ Patterson TF, Peters J, Levine SM, Anzueto A, Bryan CL, Sako EY, Miller OL, Calhoon JH, Rinaldi MG. Systemic availability of itraconazole in lung transplantation. Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40 (9): 2217–20. PMC 163504 可免费查阅. PMID 8878612. doi:10.1128/AAC.40.9.2217. 
  30. ^ Fraga Fuentes MD, García Díaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT. [Influence of foods on the absorption of antimicrobial agents]. Nutr Hosp. 1997, 12 (6): 277–88. PMID 9477653 （西班牙语）. 
  31. ^ Barone JA, Koh JG, Bierman RH, Colaizzi JL, Swanson KA, Gaffar MC, Moskovitz BL, Mechlinski W, Van de Velde V. Food interaction and steady-state pharmacokinetics of itraconazole capsules in healthy male volunteers. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37 (4): 778–84. PMC 187759 可免费查阅. PMID 8388198. doi:10.1128/aac.37.4.778. 
  32. ^ Lozanoc 50 Mg Hard Capsules (Itraconazole) (PDF). Public Assessment Report Decentralised Procedure. UK Medicines and Health Care Products Regulatory Agency. 
  33. ^ Kunze KL, Nelson WL, Kharasch ED, Thummel KE, Isoherranen N. Stereochemical aspects of itraconazole metabolism in vitro and in vivo. Drug Metabolism and Disposition. April 2006, 34 (4): 583–590. PMID 16415110. S2CID 189994. doi:10.1124/dmd.105.008508. 
  34. ^ Itraconazole on Drugs.com. Drugs.com. [2016-08-28]. 
  35. ^ Itraconazole: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration (FDA). [2020-05-15]. 
  36. ^ Itraconazole Orphan Drug Designation. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 016-05-19 [2020-05-15]. 
  37. ^ Itraconazole Orphan Drug Designation. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2016-08-16 [15 May 2020]. 
  38. ^ Itraconazole Orphan Drug Designation. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2008-10-30 [2020-05-15]. 
  39. ^ EU/3/17/1901. European Medicines Agency (EMA). 2017-08-23 [2020-05-15]. 
  40. ^ EU/3/18/2024. European Medicines Agency (EMA). 2018-05-25 [2020-05-15]. 
  41. ^ US 20050226924,Lee KH, Park ES, Chi SC,「Composition comprising Itraconazole for oral administration」,发表于2005-10-13,指定于FDL Inc. 
  42. ^ “口服伊曲康唑组成”2004年Fresh Patents.com。2006年10月26日。 <http://www.freshpatents.com/Composition-comprising-itraconazole-for-oral-administration-dt20051013ptan20050226924.php?type=description （页面存档备份，存于互联网档案馆）>
  43. ^ 43.0 43.1 斯皮仁诺（伊曲康唑胶囊）。杨森2006年10月26日http://www.sporanox.com/active/janus/en_US/assets/common/company/pi/sporanox.pdf。 （页面存档备份，存于互联网档案馆）

外部連結

[编辑]

Template:Piperazines

检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=伊曲康唑&oldid=86939328”